Посттравматическая эпилепсия у детей: предикторы развития и лечебная стратегия

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Посттравматическая эпилепсия (ПТЭ) – хорошо известный синдромокомплекс, возникающий в результате умеренной и тяжелой черепно-мозговой травмы (ЧМТ) и описываемый как повторяющиеся, неспровоцированные судорожные приступы (СП), которые возникают спустя 7 дней и более после острого повреждения головного мозга [1][2].

В течении ЧМТ средней и тяжелой степеней выделяют два периода, сопряженных с развитием СП. Ранние СП появляются как неспецифическая диффузная реакция в результате острой энцефалопатии и являются самоограниченными. СП, возникающие спустя недели и месяцы после ЧМТ, в литературе описаны как поздние и отражают глубинный процесс перестройки с формированием рубцовых изменений и зон эпилептогенеза. Ряд авторов выделяет острый период – длительностью первые 24 ч после ЧМТ [3].

У 50–65% пациентов ПТЭ манифестирует в течение 1-го года, у 75% – в течение первых 2 лет после получения травмы [3]. ПТЭ утяжеляет состояние пациентов и ассоциируется с усилением неврологических нарушений, снижением когнитивных функций и более высокой смертностью [4][5].

Частота ПТЭ в детской популяции составляет 10% [2]. Ключевыми факторами, отличающими детскую популяцию с ПТЭ, являются [6–9]:

– возраст на момент получения ЧМТ, соответствующий периоду развития головного мозга ребенка, который влияет на течение окислительного стресса, нейровоспаления и эксайтотоксичности при структурном повреждении;

– диспропорциональное соотношение размеров головы и тела и недоразвитие мышц плечевого пояса, что делает головной мозг ребенка более уязвимым к травматическому воздействию, особенно при механизмах повреждения, сопряженных с ускорением/торможением (дорожно-транспортные происшествия и кататравмы).

Цель – проанализировать литературные данные по предикторам развития ПТЭ у детей, эффективности консервативного и хирургического лечения.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Поиск публикаций / Search of publications

При введении поискового запроса «посттравматическая эпилепсия у детей» за период 2014–2024 гг. база данных PubMed/MEDLINE предоставляет доступ к 158 публикациям, eLibrary – к 32 источникам.

Отбор публикаций / Selection of publications

Критериями отбора публикаций для включения в обзор были: подтвержденный диагноз ПТЭ, возраст до 18 лет, указание в анамнезе на ранние и поздние СП, оценка предикторов формирования ПТЭ, фармакотерапия и/или хирургия ПТЭ у детей. Исключались работы с несоответствующим дизайном (глава книги, диссертация и т.д.), а также с низком качеством методологии.

При использовании подхода PRISMA (рис. 1) 12 публикаций были удалены из-за дублирования в базах данных. Подвергнуты скринингу 178 статей, 109 из них исключены по причине несоответствия содержания данным запроса, 25 – в связи с несоответствием дизайна. Оценены в полнотекстовым варианте 44 публикации, в 2 случаях полный текст был недоступен. Исключены в связи с несоответствием критериям 13 источников и 5 – по причине низкого методологического качества. В итоге в анализ включены 29 исследований.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ / RESULTS AND DISCUSSION

Предикторы развития ПТЭ / Predictors of PTE development

Стратификация факторов риска развития ПТЭ у детей является одной из значимых проблем современной медицины. По данным исследований, факторами риска развития ПТЭ в динамике служат ЧМТ тяжелой степени, наличие судорог в течение первых 7 сут после травмы, внутричерепные и внутримозговые кровоизлияния, вовлечение коры головного мозга, наличие дефекта твердой мозговой оболочки и перелома черепа [3][6][10][11].

В систематическом обзоре и метаанализе 2024 г. [12] выделены четыре направления исследования потенциальных рисков развития ПТЭ при ЧМТ средней и тяжелой степеней, некоторые из которых оценивалась ранее по отдельности или совместно в других исследовательских работах: биомаркеры, генетическая предрасположенность, нейровизуализационные и нейрофизиологические предикторы.

Биомаркеры

У пациентов c СП отмечен значительно более высокий уровень интерлейкина-6 (ИЛ-6) в спинномозговой жидкости, однако исследование было популяционным – оценивалась индийская популяция, что не позволяет делать однозначных выводов [12]. Также показано, что еженедельно измеряемое соотношение концентраций ИЛ-1β в спинномозговой жидкости и сыворотке крови выше среди выживших после ЧМТ с развитием ПТЭ [13].

Генетические маркеры

Гены – транспортеры глутамата (ген SLC1A1 при наличии однонуклеотидных полиморфизмов rs10974620 и rs7858819 и ген SLC1A3 при наличии однонуклеотидного полиморфизма rs4869682, особенно у лиц с гомозиготным вариантом GG) связаны с повышенным риском развития поздних СП. Ген A1AR (ген аденозинового рецептора A1) при последовательности rs3766553 имеет взаимосвязь с риском развития как ранних (генотип АА), так и поздних (генотип GG) СП. Генотип CT при последовательности rs10920573 также коррелирует с поздними СП. Мультигеномный анализ показал, что варианты rs3766553 и rs10920573 независимо и суммарно повышают предрасположенность к позднему и отсроченному началу ПТЭ [12][14].

Ген GAD1 (ген декарбоксилазы глутаминовой кислоты) с однонуклеотидной последовательностью rs3791878 (генотип GG) и rs769391 (генотип AA), ген IL1B (кодирует цитокин семейства ИЛ-1β) с однонуклеотидной последовательностью rs1143634 (генотип СС в 17,6%, генотип СТ в 47,7% случаев) также связаны с риском развития ПТЭ [12][14].

Ген ADK (ген аденозинкиназы) rs11001109/NT5E с гомозиготным минорным аллелем rs11001109 и гетерозиготные индивидуумы rs9444348 ассоциированы с риском развития ПТЭ, ген GRIN2A (кодирует субъединицу GluN2 ионотропного глутаматного рецептора N-метил-D-аспартата) при последовательности rs11074504 создает предрасположенность к развитию ПТЭ, однако наличие металла в головном мозге снижает этот риск среди носителей [12][15].

Мутация C677T гена MTHFR (метилентетрагидрофолат редуктаза – внутриклеточный фермент, играющий ключевую роль в метаболизме фолата и метионина) доказанно сопряжена с риском развития ПТЭ [3].

В отношении гена APOE исследования последних лет не подтверждают значимую взаимосвязь между его носительством и риском развития ПТЭ [12].

Нейровизуализационные предикторы

Обзор и метаанализ исследований демонстрирует следующие закономерности [12]:

– уменьшение объема височной доли (объемный анализ T1W 3D gradient echo) сопряжено с большей частотой встречаемости ПТЭ у детей;

– на магнитно-резонансной томографии в состоянии покоя пациенты с ПТЭ имели нарушенный баланс между интеграцией и сегрегацией, а также гиперсвязанные, гиперинтегрированные и гипосегрегированные функциональные сети (функциональная коннективность);

– с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии доказано, что степень гипоперфузии в височных долях достоверно коррелирует с ПТЭ (p<0,004) через 1 год после травмы, причем в группе ПТЭ более высокие показатели гипоперфузии наблюдаются в правой передней, правой задней и левой передней височных долях;

– ПТЭ коррелирует со степенью выраженности гидроцефалии и наличием внутримозговых гематом;

– больший балл по шкале CT Marshall scores (комбинации смещения средней линии и объема поражения) связан с риском развития ПТЭ.

Нейрофизиологические предикторы

Анализ двух нейрофизиологических исследований позволил выявить электрофизиологические маркеры скальповой электроэнцефалографии (ЭЭГ) для ПТЭ [12]:

– спектральная мощность на дельта-частотах (особенно в первые 3–5 дней после ЧМТ);

– мощность дисперсии дельта- и тета-частот;

– пиковая огибающая (амплитуда ЭЭГ в широком частотном диапазоне);

– межприступные эпилептиформные разряды;

– процент времени с СП на скальповой ЭЭГ и аномальные сонные веретена.

Изучение особенностей нарушения архитектуры сна в работе Р. Andrade и A. Pitkänen, в т.ч. на экспериментальных моделях ЧМТ, подтвердило взаимосвязь между структурными изменениями таламокортикальных проекций и частотой регистрации аномальных сонных веретен [16].

Следует учитывать ограничения скальповой ЭЭГ как диагностического метода исследования при остром повреждении головного мозга. Применение инвазивных электродов и регистрация кортикографии позволили доказать возможность выявления эпилептиформной активности в качестве маркера нарастающих вторичных изменений [17]. Однако риски, связанные с инвазивной записью, ограничивают использование ЭЭГ, в т.ч. в детской популяции.

Терапевтическая стратегия / Therapeutic strategy

За концепцией профилактики ПТЭ стоит надежда на то, что период затишья в течение нескольких недель и месяцев после травмы до возникновения приступа – это окно возможностей, позволяющее остановить процесс с помощью соответствующих интервенционных стратегий лечения [18].

Консервативный подход

Противоэпилептические препараты (ПЭП) могут подавлять СП, однако вопрос о том, способны ли они также оказывать положительное влияние в части профилактики, является предметом дискуссий. Экспериментальные исследования, в которых изучались нейропротекторные агенты, такие как антиоксиданты и свободные радикалы, также дали многообещающие результаты, но исторически сложилось так, что они не нашли широкого применения в клинической практике [19].

Кокрейновский обзор 2015 г. [20] охватывает 10 рандомизированных клинических исследований (2326 пациентов), представленных в 12 публикациях. Из них только 5 исследований включали детей, и лишь работа K. Young et al. (2004 г.) была сосредоточена исключительно на детской популяции [21].

Согласно полученным результатам применение ПЭП и/или нейропротекторов не снижало риск развития ранних СП по сравнению с плацебо или обычным лечением. Использование ПЭП при условии достижения терапевтических концентраций и приверженности к терапии уменьшало риск развития поздних СП, однако высокая предвзятость в оценке и гетерогенность выборок не позволили считать это преимущество достоверным (отношение рисков (ОР) 0,91; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,57–1,46; 1029 участников). Не было отмечено существенного различия в смертности между пациентами, принимавшими ПЭП, и участниками, получавшими плацебо или обычное лечение (ОР 1,08; 95% ДИ 0,79–1,46; р=0,64). Не получено также доказательств влияния эффективности нейропротекторной терапии на поздние СП (ОР 1,07; 95% ДИ 0,53–2,17) или смертность от всех причин (ОР 1,20; 95% ДИ 0,80–1,81) по сравнению с плацебо или обычным лечением. Показана эффективность фенитоина в сравнении с леветирацетамом или вальпроатами в части снижения риска смерти (ОР 0,53; 95% ДИ 0,30–0,94), но результат был основан только на 2 исследованиях. Отмечены нежелательные побочные явления в виде кожной сыпи при сравнении ПЭП с плацебо, однако статистической достоверности в отношении повышенного риска нежелательных явлений в группе, принимавшей ПЭП, достигнуто не было (ОР 1,63; 95% ДИ 0,73–3,66) [20].

Авторы систематических обзоров 2022 и 2024 гг. выдвинули предположение о большей эффективности леветирацетама в детской популяции в части профилактики ранних СП: при его использовании сокращались сроки пребывания в отделении анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии и наблюдалось меньшее количество нежелательных побочных явлений в сравнении с фенитоином при сопоставимых показателях смертности [22][23].

Соответственно, на сегодняшний день можно констатировать отсутствие доказанного терапевтического способа профилактики возникновения ранних СП, при этом в ряде исследований отмечается эффективность профилактического использования ПЭП в отношении частоты возникновения поздних СП при ПТЭ в детской популяции. Фармакорезистентность ПТЭ, составляющая до 20% от всех структурных форм эпилепсии, предполагает применение в качестве потенциально эффективного метода лечения нейрохирургическое вмешательство.

Хирургические вмешательства

В метаанализ X. Wang et al. (2023 г.) были включены 14 исследований, из них 12 публикаций посвящены резекционной нейрохирургии и 2 – установке стимулятора блуждающего нерва (СБН). Снижение частоты приступов при всех видах хирургических операций составило 77,1%. При анализе подгрупп эффективность 79,4% достигнута в срок наблюдения до 5 лет и 71,9% – после 5-летнего периода. Частота снижения приступов 89,9% получена при височной лобэктомии, 54,5% – при установке СБН [24].

При этом следует учитывать, что в качестве критерия эффективности лечения оценивается свобода от приступов, что не исключает сохранения когнитивных, поведенческих, эндокринных и иных нарушений в отдаленные периоды после ЧМТ у пациентов детского возраста.

В части эндокринных нарушений в литературных источниках нами не найдено указаний на частоту их встречаемости среди детей с ПТЭ. Однако известно, что клинические проявления могут дебютировать как в остром, так и в хроническом периоде, в связи с чем целесообразно проводить эндокринологическое обследование детей через 6 и 12 мес после травмы, а затем ежегодно [25–29].

Ограничения исследований / Limitations of the studies

При анализе публикаций мы обратили внимание на ряд ограничений, которые могли повлиять на результаты: недостаточный катамнез наблюдения, гетерогенность выборки (оценка детской и взрослой популяции совместно), методологические ограничения (недостаточная длительность ЭЭГ-мониторинга или вариабельность его сроков, отсутствие контроля достижения терапевтической дозы лекарственных препаратов). В качестве эффективности терапии рассматривается достижение свободы от приступов, при этом уделяется недостаточно внимания оценке высших психических функций и иным соматическим состояниям, в частности эндокринопатиям.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Анализ литературных источников позволил установить четыре направления оценки потенциального риска развития ПТЭ у детей: биомаркеры, генетика, нейровизуализация и нейрофизиология. Совокупное рассмотрение предикторов помогает повысить их предсказательную способность в отношении возможности развития ранних и поздних СП. Имеющиеся данные свидетельствуют в пользу снижения риска появления поздних СП при фармакологическом контроле ранних СП. Применение нейрохирургических методов лечения обосновано при структурной форме эпилепсии и является эффективным способом достижения свободы от приступов у пациентов детского возраста с ПТЭ.