Структура течения эпилепсии у беременных в Смоленской области

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Женщины репродуктивного возраста составляют 40% от всех пациентов, страдающих эпилепсией в России [1][2]. По разным данным в период беременности частота эпилептических приступов варьируется: в большинстве случаев достигается полный контроль (до 66,6%) или частота приступов не меняется, но достаточно высок процент ухудшения течения заболевания (до 15,8% случаев) [3]. Частота и тяжесть эпилептических приступов оказывают негативное влияние как на будущую мать, так и на плод [1][4]. Генерализованные тонико-клонические судороги ассоциированы с самым высоким риском внезапной смерти на фоне развивающегося отека головного мозга первично и вторично при черепно-мозговых травмах. Во время беременности они могут повлечь за собой гипоксию, ацидоз и асфиксию плода [1][4][5].

Разработаны принципы прегравидарной подготовки и ведения беременности у пациенток с эпилепсией, согласно которым [4][6][7]:

– возможность и риски беременности обсуждаются на консилиуме невролога, генетика и гинеколога;

– заболевание переводится в медикаментозную ремиссию;

– регулярный прием противоэпилептических препаратов (ПЭП) на всех сроках гестации обязателен при коррекции дозировок препаратов с наименьшим тератогенным действием до возможного минимума.

Формальными противопоказаниями к вынашиванию беременности служат труднокурабельная эпилепсия с частыми приступами, статусное течение заболевания и выраженные изменения личности, представляющие угрозу для здоровья и жизни как матери, так и плода. Данные противопоказания являются относительными, и если женщина забеременела при указанных состояниях, то прерывается беременность только с ее согласия. В противном случае консилиум врачей использует все свои возможности для сохранения и пролонгирования гестации [2][5][7].

Несмотря на большой объем информации и исследований в области эпилептологии, вопросы терапии у беременных остаются актуальными и совершенствуются с каждым годом. Тератогенность ПЭП – ведущий фактор риска пороков развития плода, особенно при использовании двух и более препаратов [8][9]. При этом нельзя игнорировать и другие причины врожденных аномалий, определяющие многофакторность и сложность их формирования: дефицит фолиевой кислоты, нарушение обмена гомоцистеина, наследственная предрасположенность и возраст матери [10][11].

Монотерапия связана с меньшим риском для плода, чем политерапия. Тем не менее тип ПЭП, выбранный в политерапии, более важен, чем количество назначенных препаратов. Поэтому препаратом выбора будет являться тот, при лечении которым удалось добиться ремиссии [11–14]. К ПЭП, занимающим лидирующие позиции по безопасности при монотерапии, относят ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, карбамазепин [13][14]. Материалы конференции с международным участием «Эпилепсия и женщина», прошедшей в Турции в мае 2024 г., отражают высокий уровень знаний в области фармакокинетики, фармакодинамики и профиля безопасности данных ПЭП в период беременности и грудного вскармливания [14].

Несмотря на достаточно большой накопленный мировой и российский опыт ведения пациенток на ламотриджине, в регионах (в частности, в Смоленской обл.) сохраняется низкая доступность специализированной эпилептологической помощи, в т.ч. в рамках полиса обязательного медицинского страхования. Поэтому среди неврологов остаются открытыми вопросы назначения адекватной современной терапии при эпилепсии, а также предоставления компетентных рекомендаций о необходимости регулярного приема ПЭП, возможности грудного вскармливания, способах родоразрешения.

Данное исследование проведено в рамках создания Российского регистра беременности и эпилепсии и основано на анализе эпидемиологии и структуры эпилепсии у беременных женщин в Смоленской обл. с оценкой и обсуждением принимаемых препаратов, назначаемого родовспоможения, а также врожденных пороков развития у плода.

Цель – анализ эпидемиологических показателей эпилепсии и эпилептических синдромов у беременных женщин в Смоленской обл.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Дизайн исследования / Study design

Ретроспективное неконтролируемое одноцентровое исследование по типу серии случаев выполнено на базе Перинатального центра многопрофильного стационара ОГБУЗ «Клиническая больница № 1» г. Смоленска. Согласно приказу Минздрава России от 20 октября 2020 г. № 1130н все беременные женщины Смоленской обл., имеющие отягощенный соматический анамнез в форме эпилепсии, подлежали родоразрешению в данном учреждении.

Проведен анализ медицинских карт беременных, рожениц и родильниц, осмотренных неврологом по причине генерализованных и парциальных судорог в анамнезе или в настоящую беременность в 2019 и 2024 гг. Группу контроля не набирали ввиду отсутствия цели сравнительной характеристики пациенток с эпилепсий и здоровой (условно здоровой) популяции.

Анализ медицинских карт / Analysis of medical records

При анализе медицинских карт учитывали следующие показатели:

– возраст наступления беременности;

– первая или повторная беременность;

– тип приступов;

– наличие приступов в беременность;

– применяемые ПЭП;

– вид родовспоможения;

– получение специализированной помощи эпилептолога;

– наличие у новорожденных врожденных пороков развития.

В основе систематизации эпилепсии по типам приступов лежала Классификация эпилепсии Международной Противоэпилептической Лиги (англ. International League Against Epilepsy, ILAE) и Рабочая классификация типов приступов ILAE 2017 г. [15].

Cтатистический анализ / Statistical analysis

Для статистического анализа собранного клинического материала была подготовлена база данных в табличном процессоре Excel (Microsoft, США). Статистический анализ данных проводили в программе MedCalc (MedCalc Statistical Software version 17.1, 2017). Все количественные данные проверяли на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова–Смирнова (с поправкой значимости Лиллиефорса) и критерия Д'Агостино–Пирсона. У всех показателей предположение о распределении данных по закону нормального распределения не подтвердилось (кроме возраста), поэтому данные представлены в виде медианы (Me) и квартилей (25–75%). Качественные признаки выражены в абсолютных числах с указанием долей (%). При анализе результатов рассчитывали 95% доверительный интервал. Использовали модель логистической регрессии (простая и множественная). Для зависимых признаков с двумя градациями на основе уравнений логистической регрессии выполняли анализ рабочей характеристики приемника (англ. receiver operating characteristic, ROC) с построением ROC-кривых. Качество полученной модели оценивали по значению площади под кривой (англ. area under curve, AUC). Для определения статистически значимого различия положения медианы двух независимых выборок использовали критерий Манна–Уитни. Уровень значимости (р), т.е. приемлемую вероятность отклонения нулевой гипотезы в данном исследовании, установлен при значении р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ / RESULTS

Количество и возраст пациенток / Number and age of patients

В 2019 г. число беременных, рожениц и родильниц, осмотренных неврологом по причине генерализованных и фокальных судорог в анамнезе, составило 28 (7,35% от всех случаев неврологической патологии). Из них у 21 женщины был выставлен диагноз эпилепсии. В 2024 г. количество пациенток также составило 28 (6,41%), из них диагноз эпилепсии выставлен в 22 случаях.

Средний возраст пациенток на момент наступления беременности составлял 29 (25–32) лет: в 2019 г. – 27 (23–32) лет, в 2024 г. – 32 (27–35) года. Возрастные характеристики обеих выборок были неоднородны (U=227,5; р=0,0284) (рис. 1).

Первая беременность в 2019 г. наступила у 25 (89,3%) пациенток, повторная – у 3 (10,7%). В 2024 г. первая беременность отмечена у 24 (85,7%) женщин, повторная – у 4 (14,3%).

Типы приступов / Seizure types

Распределение пациенток по типам приступов приведено в таблице 1.

В 2019 г. у 6 женщин в заключении невролога отмечены единичные тонико-клонические судороги в анамнезе, у 1 пациентки – повторные тонико-клонические судороги на фоне массированного кровотечения в послеродовом периоде. В 2024 г. у 4 больных в заключение невролога вынесены единичные тонико-клонические судороги в анамнезе, у 2 пациенток выявлена судорожная готовность и эпиактивность на электроэнцефалограмме на фоне впервые возникших единичных атонических приступов в период беременности.

В рассматриваемые года случаев эпилептических статусов, эклампсий не отмечено.

Противоэпилептическая терапия / Antiepileptic therapy

В 2019 г. из 21 (100%) пациентки с эпилепсией в режиме монотерапии 4 (19,05%) получали вальпроевую кислоту, 3 (14,29%) – карбамазепин, 1 (7,6%) – ламотриджин, 1 (4,76%) – топирамат (рис. 2). Дуотерапия проводилась у 2 (9,52%) больных в комбинациях «вальпроевая кислота + карбамазепин», «ламотриджин + леветирацетам». На фоне случившейся беременности 10 (47,62%) женщин самостоятельно отменили ПЭП.

В 2024 г. из 22 (100%) пациенток с эпилепсией в режиме монотерапии 2 (9,09%) получали вальпроевую кислоту, 5 (22,73%) – ламотриджин, 3 (13,64%) – леветирацетам (см. рис. 2). Дуотерапия была назвачена 3 (13,64%) больным в комбинациях «вальпроевая кислота + ламотриджин», «ламотриджин + леветирацетам», «леветирацетам + карбамазепин». Отменили ПЭП 8 (36,36%) женщин, у 1 (4,54%) отмечена длительная безмедикаментозная ремиссия.

Вычисление AUC показывает, что среди препаратов для монотерапии ламотриджин назначался в 2024 г. статистически значимо чаще (р=0,0086), чем другие препараты (рис. 3, табл. 2).

В период беременности в 2019 г. в подавляющем большинстве случаев (18 из 21 (85,7%)) изменения течения эпилепсии не произошло, учащение эпилептических приступов возникло в 3 (14,3%) наблюдениях у женщин, отменивших терапию. В 2024 г. учащение эпилептических приступов отмечено у 2 из 22 (9,09%) пациенток (у 1 женщины на фоне отмены ПЭП, у 1 – после снижения дозы вальпроевой кислоты), урежение приступов – в 2 (9,09%) случаях.

Вид родовспоможения / Type of obstetric care

Специализированную консультацию эпилептолога на фоне беременности в 2019 г. получили 10 (47,62%) женщин (рис. 4), из них эпилептологом рекомендовано исключить потужной период в родах у 7 (33,33%) пациенток. Родоразрешение методом кесарева сечения было выполнено в 14 (66,67%) случаях ввиду рекомендаций эпилептолога и невролога на фоне низкой приверженности к терапии у женщин как с нестабильным (3 (14,28%)), так и со стабильным (6 (28,57%)) течением заболевания, а также по сопутствующим акушерским показаниям (5 (23,82%)). В остальных 7 (33,33%) случаях имели место естественные роды.

В 2024 г. консультацию эпилептолога получили 17 (77,27%) беременных женщин (см. рис. 4). При этом 16 пациенткам из 17 эпилептологом было рекомендовано кесарево сечение. Всего за 2024 г. было проведено 18 (81,82%) родоразрешений методом кесарева сечения на фоне нестабильного (2 (9,09%)) и стабильного течения заболевания без акушерских показаний (10 (45,44%)), а также стабильного течения с сопутствующими акушерскими показаниями (6 (27,29%)). Естественные роды состоялись в 4 (18,18%) случаях.

Врожденные пороки развития / Congenital malformations

За исследуемый период родился 1 новорожденный с врожденным пороком развития (расщелиной верхнего неба) от матери, получавшей в течение всей беременности вальпроевую кислоту в дозе 1000 мг/сут.

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

Анализ полученных данных указывает на тенденцию поздних родов, исходя из среднего возраста наступления беременности в 2019 и 2024 гг. К тому же статистически незначимые изменения в снижении частоты случаев приема вальпроевой кислоты в 2024 г. вызывают настороженность врачей по врожденным порокам развития плода и новорожденного, что согласуется с мировым мнением [8–10]. Тем не менее в 2024 г. стали отмечаться положительные изменения в противоэпилептической терапии: чаще стал назначаться ламотриджин, а также комбинации с его применением.

Безусловно, для получения статистически значимых результатов по ряду других препаратов с использованием различных методов обработки полученных данных необходимы проспективные исследования с накоплением большего материала. Малая выборка за 2 года данного исследования обусловлена эпидемиологическими показателями эпилепсии в регионе, при том что все беременные женщины с эпилепсией в Смоленской обл. наблюдаются и родоразрешаются в Перинатальном центре г. Смоленска (акушерском стационаре 3-го уровня) и не проходят мимо создаваемого регистра.

Несмотря на существование в Российской Федерации алгоритмов прегравидарной подготовки у больных с эпилепсией с 2013 г. [4], необходимо более широкое их внедрение в практику не только эпилептологов, но и неврологов общей направленности, акушеров-гинекологов. В современных монографиях по акушерству и гинекологии, прегравидарной подготовке в разделе экстрагенитальных заболеваний до сих пор указаны лишь острые сосудистые катастрофы и не уделено должного внимания другим неврологическим расстройствам, в т.ч. эпилепсии [16].

Следует отметить, что ни одна группа авторов не указывает на необходимость полной отмены ПЭП с момента наступления беременности или в период прегравидарной подготовки, хотя процент достижения стабильного течения заболевания в период гестации высок [2][4][6][8][14]. К сожалению, результаты организации и работы эпилептологической службы в Смоленской обл. остаются на низком уровне, не все пациентки за исследуемые годы имели возможность получить узкоспециализированную консультацию. Среди женщин, которые проходили консультацию эпилептолога, были те, кто самостоятельно отменял лечение. Такая тенденция говорит о возможной низкой комплаентности пациентки к лечению или недостаточной коммуникации и объяснении специалистом рисков эпиприступов и их последствий во время беременности.

Сохраняется и увеличивается тенденция к родовспоможению путем кесарева сечения (66,67% и 81,82% случаев в 2019 и 2024 гг. соответственно). В некоторых случаях показания не соответствовали рекомендуемым научным сообществом – неконтролируемое учащение эпилептических приступов в предродовом периоде и эпилептический статус [1][4][5]. В нашей работе показано, что в большинстве наблюдений течение эпилепсии оставалось неизменным (85,7% в 2019 г., 90,9% в 2024 г.). Исключение потужного периода в родах с использованием оперативного родовспоможения было рекомендовано при стабильным течении заболевания у 28,57% женщин в 2019 г. и у 45,44% в 2024 г. для минимизации рисков возникновения приступа в процессе естественных родов, в т.ч. на фоне самоотмены ПЭП.

Необходимо помнить, что оперативное родоразрешение ограничивает пациенток в дальнейшем деторождении. Во время последующих беременностей у женщин с рубцом на матке могут произойти ее разрывы и расслоение, образоваться сосудистые мальформации с риском кровотечения, развиться врастание плаценты в рубец [16].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

В проведенном исследовании изучена структура течения эпилепсии у беременных в Смоленской обл. Проведена сравнительная оценка противоэпилептической терапии в 2019 и 2024 гг. Полученные результаты указывают на необходимость дальнейшего ретро- и проспективного анализа с целью совершенствования ведения беременных и рожениц с эпилепсией, повышения доступности узкоспециализированной помощи и повсеместного внедрения новых препаратов.