Клинико-эпидемиологические исследования лития как фактора профилактики импульсивного поведения, суицида, стрессовых расстройств указывают на необходимость восполнения эссенциальных микродоз лития при эпилепсии

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Ультрамикроэлемент литий, препараты на основе которого используются в психиатрии уже более 100 лет, характеризуется широким спектром положительного физиологического воздействия на организм (нейропротекторное, нейротрофическое, нормотимическое, противосудорожное, модуляция нейротрансмиттерного баланса и др.). Нормотимические и нейропротекторные свойства ионов лития могут быть весьма полезны в повышении эффективности фармакотерапии эпилепсии у определенных групп пациентов.

Отметим, что в экспериментальной фармакологии высокие дозы солей лития в сочетании с пилокарпином долгое время используются для воспроизведения так называемой пилокарпин-литиевой модели судорог. Однако добавление соли лития в этой модели носит вспомогательный характер, основное просудорожное действие формируется именно пилокарпином (алкалоидом, возбуждающим периферические холиноцепторы, приводя к повышению судорожной готовности).

В меньших дозах соли лития в действительности проявляют противосудорожное действие. Литий ослабляет проконвульсивный эффект стресса социальной изоляции у мышей-подростков посредством поддержки нитрергической системы (обмен оксида азота – англ. nitric oxide, NO), включая активацию нейронной NO-синтетазы в гиппокампе [1] и биосинтеза сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата [2]. Противосудорожные эффекты хлорида лития в модели клонических судорог, вызванных пентилентетразолом у мышей, осуществляются как снижение судорожной готовности посредством ингибирования α2-адренорецепторов [3]. Введение хлоридов лития и магния мышам с моделью судорог, вызванных пентилентетразолом, предотвращало развитие толерантности к противосудорожному эффекту морфина – вероятно, посредством ингибирования глутаматных рецепторов N-метил-D-аспартата (англ. N-methyl-D-aspartate, NMDA) ионами лития и магния [4]. При этом антагонисты NMDA-рецепторов усиливают противосудорожное действие хлорида лития на клонические судороги, вызванные пентилентетразолом у мышей [5].

Нормотимические и нейротрансмиттер-модулирующие эффекты лития способствуют снижению импульсивности поведения, которая является фактором риска суицидальности, агрессивности, склонности к формированию химических и игровых зависимостей. Данный аспект фармакологического и физиологического действия лития также важен для терапии эпилепсии, т.к. у пациентов с различными подтипами эпилепсии достоверно повышена импульсивность поведения (оценка по шкале импульсивности Барратта 11 (англ. Barratt Impulsiveness Scale 11, BIS-11) и по опроснику для выявления депрессии у пациента (англ. Раtient Health Questionnaire, PHQ-9), особенно при идиопатической генерализованной и лобной эпилепсии [6]. В частности, у больных лекарственно-устойчивой височной и экстрависочной фокальной эпилепсией достоверно более высока частота психиатрических коморбидных нарушений (депрессия, тревожные расстройства) и повышена импульсивность поведения [7].

Гиперимпульсивное поведение характерно для синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). В то же время СДВГ и, например, доброкачественная эпилепсия с центротемпоральными спайками (так называемая роландическая эпилепсия) характеризуются очень высоким уровнем коморбидности: в среднем у 60% пациентов с этой формой эпилепсии диагностируется СДВГ. Поэтому дети, страдающие роландической эпилепсией, должны пройти полную нейропсихологическую оценку, учитывая высокую частоту встречаемости сопутствующего СДВГ [8]. В таких случаях показана фармакотерапия, направленная на снижение импульсивности поведения.

Импульсивность поведения коррелирует с более тяжелыми миоклоническими приступами у пациентов с генетической генерализованной эпилепсией. В крупномасштабном исследовании наличие миоклонических приступов в течение последнего года, независимо от подтипа, было достоверно ассоциировано с повышенной импульсивностью поведения [9].

Наконец, физиологические эффекты лития, способствующие снижению суицидальных рисков, также весьма важны для ведения пациентов с эпилепсией. У таких больных риск суицида достоверно ассоциирован с агрессией, депрессией, эмоциональной нестабильностью и импульсивностью поведения [10]. Повышенная импульсивность поведения мужчин с эпилепсией связана с более высокой тяжестью приступов и риском самоубийства [11]. Более высокая импульсивность поведения людей с юношеской миоклонической эпилепсией, оцененная по BIS-11, достоверно увеличивала риск психиатрического неблагоприятного события при приеме леветирацетама [12]. Риск депрессии и тревожности был также ассоциирован с худшим контролем миоклонических приступов, снижая приверженность к лечению и ухудшая качество жизни пациентов [13]. Повышенная импульсивность поведения пациентов с височной эпилепсией связана с увеличением суицидального риска [14].

Метаанализ 13 клинико-эпидемиологических исследований пациентов с эпилепсией указал на повышенный риск самоубийства. При наличии той или иной формы эпилепсии метаанализ подтвердил более высокую долю случаев возникновения суицидальных мыслей (отношение рисков (ОР) 2,06; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,47–2,89), попыток самоубийства (ОР 3,62; 95% ДИ 2,88–4,55) и смертности в результате таких попыток (ОР 2,50; 95% ДИ 1,99–3,16). Таким образом, с целью снижения суицидальных рисков насущно необходимо использовать комплексные системы поддержки для обучения, диагностики и лечения сопутствующих психиатрических состояний у пациентов с эпилепсией [15].

В настоящей работе систематизированы результаты клинико-эпидемиологических исследований лития, указывающие на перспективность использования солей лития (прежде всего, нетоксичных органических солей) в терапии эпилепсии и судорожных состояний. Большинство публикаций включали анализ взаимосвязей между содержанием лития в питьевой воде из определенных регионов и показателями тех или иных патологий. Имеются экспериментальные и клинические подтверждения влияния ионов лития на импульсивность поведения и связанную с ней частоту самоубийств, тяжких преступлений и психотических расстройств на уровне популяций. Достаточная обеспеченность литием (в т.ч. в составе питьевой воды) способствует снижению риска нейродегенеративной патологии, положительно сказываясь на увеличении продолжительности жизни человека и модельных животных.

ИЗМЕРЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИЙ ЛИТИЯ В БИОСУБСТРАТАХ КРОВИ / MEASURING LITHIUM CONCENTRATIONS IN BLOOD BIOSUBSTRATES

Биологическое действие лития может проявляться физиологическими эффектами (диапазон концентраций лития в плазме крови 0,14–1,00 ммоль/л), фармакодинамическим действием (1–2 ммоль/л) и токсическими проявлениями (более 2 ммоль/л) [16]. Известно, что в норме концентрации ионов лития в биологических жидкостях организма (кровь, лимфа, цереброспинальная жидкость) не превышают 0,2 ммоль/л [17].

Несмотря на значительное число публикаций по измерениям уровней лития в крови, 99% из них имеют прямое отношение к оценке фармакодинамических и токсических концентраций. Работы, в которых измерялись физиологические уровни лития в крови, крайне редки. Тем не менее результаты этих немногочисленных исследований указывают на присутствие ненулевых концентраций лития в крови на фоне полного отсутствия приема карбоната лития.

У здоровых добровольцев (n=25) литий обнаруживался в крови в концентрациях 0,27±0,02 мкмоль/л (95% ДИ 0,13–0,55 мкмоль/л), а в моче – в концентрациях 4,09±0,36 мкмоль/сут (95% ДИ 1,49–7,32). При низком потреблении хлорида натрия (31±10 ммоль/сут) экскреция лития была значительно ниже (8,7±2,9 мл/мин) – на 5 дней по сравнению с высоким потреблением натрия (20,7±3,8 мл/мин; р<0,05) [18].

Приоритет в системном анализе взаимосвязи физиологических (нефармакологических) уровней лития в крови с показателями состояния здоровья принадлежит отечественным ученым. В то время как исследователи из западноевропейских стран ограничиваются отдельными работами по животным (накопление лития в плазме крови, гриве и копытах лошадей [19][20]), в работах российских врачей измерения физиологических уровней лития в крови проводятся в контексте клинических исследований различных социально важных патологий.

Технической проблемой, тормозящей активное измерение физиологических уровней лития в крови и других биосубстратах, является использование методов для измерения фармакодинамических и токсических уровней лития (т.е. обычно применяемых для оценки содержания лития в крови в ходе терапии карбонатом лития). Чувствительность этих методов крайне невысока (0,1–0,3 ммоль/л), так что в результате проведения таких «исследований» делаются неправомерные выводы о якобы «отсутствии лития в крови». В то же время использование более чувствительных методов указывает на ненулевое содержание лития. Например, применение микрочипа, определяющего литий посредством измерения проводимости с электрофорезом подвижной границы, позволило получить предел обнаружения 0,1 ммоль/л для лития при содержании натрия 140 ммоль/л [21]. Определение концентрации лития атомно-адсорбционной спектрометрией показало уровни порядка 1,8±0,1 мкг/кг в китайской популяции (n=220) [22].

Использование самого чувствительного метода определения микроэлементов, масс-спектрометрии с ионизацией в индуктивно-связанной плазме, демонстрирует достаточно стабильное содержание лития в крови, волосах, цереброспинальной жидкости, зависящее от патологии. Подчеркнем, что цитируемые ниже результаты по исследованию лития в биосубстратах были получены при отсутствии приема препаратов лития.

Анализ уровней 68 микроэлементов в плазме крови 100 пациентов 60–80 лет с дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭП) продемонстрировал достаточно высокие и стабильные показатели лития (4422±3438 мкг/кг). Выявление факторов коморбидности сниженных уровней лития в крови у больных ДЭП позволило определить несколько устойчивых сочетаний заболеваний: триаду коморбидных состояний «снижение лития – варикоз – экстрапирамидные нарушения» и триаду «снижение лития – нарушения сна – транзиторная ишемическая атака». Полученные результаты дают возможность анализировать эффекты различных лекарственных средств, используемых у пациентов с ДЭП (в частности, β-блокаторов и мексидола) [23].

Интеллектуальный анализ данных о взаимосвязях между микроэлементным составом крови и состоянием пациентов с боковым амиотрофическим склерозом (БАС) указал на сниженные уровни лития по сравнению с контролем. Обследованы 25 пациентов с БАС, в качестве контрольной группы были отобраны 45 больных с хронической ишемией мозга и сходными демографическими показателями. Уровни лития при БАС составили 2370±690 мкг/кг, в то время как в контрольной группе – 4080±960 мкг/кг [24].

ЛИТИЙ В ПИТЬЕВОЙ ВОДЕ И РИСК САМОУБИЙСТВ / LITHIUM IN DRINKING WATER AND SUICIDE RISK

Суицид является серьезной проблемой общественного здравоохранения во всем мире. На сегодняшний день предложено несколько стратегий профилактики самоубийств как на уровне популяций, так и на индивидуальном уровне. В частности, значительный объем данных показывает, что достаточное содержание лития в питьевой воде определенных регионов достоверно снижает частоту суицида у проживающих в них пациентов с расстройствами настроения. Установлено, что более высокие уровни лития в питьевой воде ассоциированы с уменьшением риска самоубийств среди населения [25].

В терапевтических дозах, используемых для лечения биполярного расстройства, которые в 100–300 раз превышают рекомендованную норму диетарного потребления лития (1 мг/сут), карбонат лития является стабилизатором настроения и средством профилактики самоубийств. Кроме того, клинические и эпидемиологические данные указывают на особые свойства лития в профилактике собственно суицидального поведения, которые по крайней мере частично независимы от его эффекта нормализации настроения [25], что было подтверждено рядом метаанализов [26–28] для популяций, проживающих в разных широтах, и для разных этнических групп (табл. 1).

Ассоциации между уровнями лития в питьевой воде и показателями частоты суицида были установлены в различных регионах мира для различных популяций. На европейских территориях модель географически взвешенной регрессии территорий Германии/Австрии подтвердила связь между концентрацией лития в питьевой воде и показателями смертности от самоубийств, одновременно предоставляя детальную картину пространственной связи между насильственными/импульсивными преступлениями и содержанием лития в питьевой воде [27].

Содержание лития в питьевой воде на уровне округов в Австрии в выборке из 6460 измерений было исследовано на предмет связи с показателями самоубийств на 100 тыс. населения и стандартизированными коэффициентами смертности от самоубийств во всех 99 австрийских округах. Показатели концентрации лития в питьевой воде оказались обратно пропорциональны общей частоте попыток суицида (r=0,40; р=0,000073), а также коэффициенту смертности от самоубийств (r=0,47; р=0,000030). При этом указанные ассоциации оставались значимыми после поправок на социально-экономические факторы [27].

На основе данных по префектурам Греции подтверждена связь между концентрацией лития в общественной системе водоснабжения и частотой самоубийств. Уровни лития были определены в 149 образцах из 34 префектур Греции, средний показатель составил 11,1 мкг/л (95% ДИ 0,1–121 мкг/л). В префектурах с высоким содержанием лития в питьевой воде отмечена достоверно более низкая статистика по самоубийствам [32].

Анализ венгерских данных на уровне 197 округов по стандартизированному коэффициенту смертности от самоубийств и концентрации лития в 1325 общественных системах питьевого водоснабжения показал достоверную (p<0,05) отрицательную связь между литием и процентом самоубийств (эффект защиты от суицида) [38]. Содержание лития в образцах из общественных систем питьевого водоснабжения во всех округах литовских территорий имело отрицательную корреляцию со стандартизированными показателями смертности от самоубийств на 100 тыс. человек [37].

В США был проведен ряд исследований, подтвердивших взаимосвязь между повышенным потреблением лития и снижением частоты суицидов [29][31]. Например, концентрация лития в питьевой воде обратно коррелировала с уровнем самоубийств в 15 округах Алабамы. Средние измеренные показатели лития варьировались в диапазоне от 0,4 до 32,9 мкг/л. График зависимости частоты самоубийств от концентрации лития показал статистически значимую обратную ассоциацию (r=–0,63; p=0,01) [39].

В иранском городе Рафсанджан образцы воды из общественного водоснабжения в 16 районах были проанализированы с помощью атомно-абсорбционной спектрометрии. За период исследования зарегистрировано 239 попыток самоубийства у 149 человек (85 женщин и 54 мужчины) на 100 тыс. жителей района. Средняя концентрация лития в питьевой воде составила 47,30 мкг/л (95% ДИ 9,4–141 мкг/л). Отрицательная корреляция между уровнем лития в воде и частотой попыток суицида (r=–0,55; p=0,027) достоверно подтвердилась в исследованной популяции [40].

Зависимость между сниженными концентрациями лития в питьевой воде и значительно более высокими показателями самоубийств подтверждена данными по 785 городам 46 префектур в Японии. Содержание лития ≥30 мкг/л было связано с более низкими показателями самоубийств [41]. В частности, уровни лития в водопроводной воде в 18 муниципалитетах префектуры Оита (Япония) были обратно пропорциональны средним показателям смертности от самоубийств за 5 лет [30].

Метаанализ 13 экологических исследований, проведенных в 939 регионах планеты (n = 3 740 113) продемонстрировал достоверность протективного эффекта повышенной концентрации лития в питьевой воде на снижение смертности от самоубийств (отношение шансов (ОШ) 0,42; 95% ДИ 0,27–0,67; p<0,01), включая гендерно-специфические реакции у мужчин (ОШ 0,54; 95% ДИ 0,35–0,84; p<0,01) и женщин (ОШ 0,70; 95% ДИ 0,48–1,01; p=0,057) [42]. Метаанализ 15 эпидемиологических исследований еще раз подтвердил защитную (обратную) связь между уровнями лития в общедоступной питьевой воде и общими показателями частоты самоубийств (р=0,006) [43].

ПАТОЛОГИИ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С НЕДОСТАТОЧНОЙ ОБЕСПЕЧЕННОСТЬЮ ЛИТИЕМ / PATHOLOGIES ASSOCIATED WITH INSUFFICIENT LITHIUM SUPPLY

Импульсивное поведение / Impulsive behavior

Литий подавлял импульсивное поведение в экспериментальном тесте на время серийной реакции с тремя вариантами выбора (англ. Three Choice Serial Reaction Time Task, 3-CSRTT). После обучения на тест-системе крысам однократно вводили хлорид лития (0, 3,2, 10 и 32 мг/кг внутрибрюшинно). Литий дозозависимо снижал число преждевременных «необдуманных» ответов и суммарное количество импульсивных действий. Высокая доза хлорида лития (32 мг/кг) снижала потребление пищи, но ее анорексические эффекты не коррелировали с влиянием лития на импульсивность. Умеренная доза (20 мг/кг) значительно сокращала количество преждевременных ответов, не воздействуя ни на показатели, связанные с мотивацией в тесте, ни на объем потребляемой пищи [44].

Естественный уровень потребления лития может влиять на импульсивность – фактор риска, который опосредует проявление как суицидальности, так и агрессивности, приводящей к тяжким преступлениям. Анализ связи между уровнями лития в системе общественного водоснабжения и случаями насильственных преступлений в Греции включал данные по 149 образцам питья для 34 из 52 префектур. Средний уровень лития составил 11,1 мкг/л. В префектурах с высоким содержанием лития в питьевой воде было зафиксировано меньше убийств (r=–0,21; p=0,004) [45].

Более высокие уровни лития в сыворотке являются защитным фактором, предупреждающим попытки самоубийств, обусловленные, в первую очередь, именно импульсивным нелогичным деструктивным поведением. Многофакторный анализ данных по 199 пациентам (включая 31 с попытками самоубийства, 21 с членовредительством и 147 участников группы контроля) показал, что у людей, пытавшихся совершить самоубийство, уровень лития был значительно ниже, чем у пациентов контрольной группы (ОШ 0,23; 95% ДИ 0,06–0,88; p=0,03) [46].

Содержание лития в водопроводной воде было отрицательно пропорционально частоте психотических стрессовых расстройств среди подростков, которые в существенной мере ассоциированы с так называемой подростковой преступностью. Информация о психотических событиях, дистрессе и связанных с этим переживаниях, а также о симптомах депрессии была собрана в 24 государственных средних школах префектуры Коти в Японии. Образцы были получены из источников, которые поставляли питьевую воду в школы, и уровни лития были измерены с помощью атомно-абсорбционной спектрофотометрии. Всего 3040 учеников ответили на вопросы анкеты самоотчета. Концентрация лития в водопроводной воде оказалась отрицательно пропорциональна частоте психотических событий (p=0,02) [47].

Литий на уровнях, которые могут встречаться в муниципальных системах водоснабжения, оказывает смягчающее действие не только на суицидальное, но и на преступное поведение. С использованием данных по 27 округам штата Техас (США) за 1978–1987 гг. выявлено, что показатели суицида, убийств и насилия значительно выше там, где питьевая вода содержит мало лития, чем в районах, где уровень лития в воде составляет от 70 до 170 мкг/л. Различия оставались статистически значимыми (p<0,01) после внесения поправок на плотность населения и другие факторы. Соответствующие ассоциации с показателями уголовной статистики по грабежам, кражам со взломом и воровству были также статистически значимыми (p<0,05). Эти данные демонстрируют, что литий (даже в тех концентрациях, которые встречаются в воде из муниципальных систем водоснабжения) оказывает смягчающее воздействие на суицидальное и агрессивное преступное поведение. Сравнение уровней лития в питьевой воде в соответствующих округах Техаса с показателями арестов за хранение наркотиков (опиума, кокаина и их производных морфина, героина, кодеина) также дало статистически значимые обратные ассоциации [29].

Полученные результаты свидетельствуют о том, что литий в низких дозировках оказывает в целом благоприятное воздействие на поведение человека, что может быть связано с его функциями как эссенциального ультрамикроэлемента. Увеличение потребления лития человеком путем приема витаминно-минеральных комплексов, биофортифицированных литием овощей или литиесодержащей питьевой воды в соответствии с имеющимися данными (в т.ч. с приведенными выше) является перспективным средством профилактики преступности, самоубийств и наркотической зависимости на индивидуальном и общественном уровнях [29].

Болезни зависимости / Аddiction diseases

Зависимость, вызванная каннабиноидами, связана со сложными нарушениями молекулярных механизмов, включая протеинкиназы ERK1/2 (МАРК) и киназу гликогенсинтазы GSK-3β. Защитный эффект против формирования зависимости основан на ингибировании GSK-3β и модуляции ERK1/2.

В эксперименте крысы получали возрастающие дозы каннабиноида WIN55212-2 (2–8 мг/кг внутрибрюшинно, 5 дней). Антагонист каннабиноидов AM251 вводили внутрибрюшинно в дозе 2 мг/кг, чтобы вызвать проявления абстиненции у крыс с зависимостью. Предварительно крысы получали 10 мг/кг лития внутрибрюшинно. Литий или ингибитор ERK1/2 (50 мг/кг, внутрибрюшинно) ослабляли симптомы абстиненции. Интересно отметить, что кроме ингибирования GSK-3β в результате применения лития были повышены уровни фосфорилированной (неактивной) формы GSK-3β, причем без изменения общего содержания киназ ERK1/2 [48].

Исследовано действие аскорбата лития на модели хронической алкогольной интоксикации. Воздействие алкоголя приводит к возникновению девиантного поведения у животных, повышает агрессию и вызывает необратимые дегенеративные изменения в печени и центральной нервной системе. Аскорбат лития в дозе 5 мг/кг, как и в более высоких дозах (10 и 30 мг/кг), активирует адаптивные механизмы, нормализуя поведенческие реакции в тестах «открытое поле» и «приподнятый крестообразный лабиринт». Гистологический анализ показал, что использование аскорбата лития минимизировало уровень ишемического повреждения нейроцитов до обратимого состояния. В целом применение аскорбата лития позволяет купировать абстинентный синдром, блокирует возникновение судорог и способствует сохранности функции центральной нервной системы в модели хронической алкогольной интоксикации [49].

Группа бывших квалифицированных потребителей героина/метамфетамина (n=24, 29,4±6,5 года) была рандомизирована на подгруппы приема 400 мкг/сут лития (таблетки пивных дрожжей с высоким содержанием лития) в течение 4 нед или плацебо (таблетки пивных дрожжей без лития). Участники заполняли анкеты оценки настроения, содержащие 29 пунктов, в т.ч. касавшихся умственной и физической активности, способности к логическим выводам, настроения и эмоциональности. В группе принимавших литий общие баллы теста на настроение значительно увеличивались в период получения дотаций для всех подкатегорий и оставались без изменений после окончания исследования. В контрольной группе баллы теста не показали достоверных изменений [50].

Деменция/нейродегенерация // Dementia/neurodegeneration

Как в стандартных дозах терапии карбонатом лития, так и в следовых дозах, соответствующих уровням лития в питьевой воде, этот микроэлемент способствует снижению риска деменции и других поведенческих нарушений, связанных со старением. Обзор 5 эпидемиологических исследований подтвердил связь между стандартной дозой лития и более низкими показателями деменции. Четыре рандомизированных исследования продемонстрировали преимущества литиевой терапии по сравнению с плацебо в терапии болезни Альцгеймера (БА) [51] .

Ассоциация между использованием лития и снижением риска развития деменции была проанализирована в популяционной когорте (n = 29 618, средний возраст 74 года), в которой 548 пациентов принимали карбонат лития и имели сопутствующую депрессию, манию, биполярное аффективное расстройство или гипертонию. Среди пользователей карбоната лития у 53 (9,7%) пациентов была диагностирована деменция (6,8% – БА, 2,6% – сосудистая деменция). У остальных 29 070 больных деменция встречалась чаще (11,2%, причем 8,1% с диагнозом БА). После внесения поправок на социально-демографические факторы, курение, прием других лекарственных препаратов и сопутствующие заболевания прием лития оказался ассоциирован с более низким риском развития деменции (ОШ 0,56; 95% ДИ 0,40–0,78), в т.ч. БА (ОШ 0,55; 95% ДИ 0,37–0,82) и сосудистой деменции (ОШ 0,36; 95% ДИ 0,19–0,69). Использование лития оказалось защитным фактором как при краткосрочной терапии (≤1 года), так и при долгосрочном применении (>5 лет) [52].

Связь между уровнями лития в питьевой воде и распространенностью БА изучалась на данных 785 японских городов 46 префектур. Распространенность БА в течение 5 лет рассчитывалась на основе национальной базы данных Министерства здравоохранения Японии. Скорректированная модель показала значительную обратную связь концентраций лития с общей распространенностью БА, особенно у женщин [53].

Содержание лития в воде отрицательно связано с изменениями смертности от БА, а также ожирением и сахарным диабетом 2-го типа (СД2), которые являются важными факторами риска БА. Анализ уровней лития в питьевой воде включил данные по 6180 образцам воды из общественных источников водоснабжения в 234 из 254 округов Техаса. Скорректированный по возрасту показатель смертности от БА значительно увеличивался с течением времени (+27%; p<0,001). Изменения смертности от БА отрицательно коррелировали с уровнями лития в воде (r=–0,2; p=0,01), причем статистическая значимость этой ассоциации сохранялась после поправок на пол, возраст, коморбидный фон и другие факторы. Смертность от БА положительно коррелировала с распространенностью ожирения (p=0,01) и СД2 (р=0,03), а содержание лития в питьевой воде отрицательно коррелировало с ожирением (p=0,05) и СД2 (p<0,0001) [54].

Длительный прием питьевой воды с повышенным уровнем лития ассоциирован с более низкой частотой деменции. В исследование L.V. Kessing et al. был включен 73 731 пациент с деменцией и 733 653 участника группы контроля c медианой возраста 80,3 года (60% женщин, 40% мужчин). Уровни лития в питьевой воде статистически значимо различались между группами деменции и контроля (11,5±5,5 и 12,2±4,4 мкг/л соответственно; р<0,001). По сравнению с лицами, получавшими 2,0–5,0 мкг/л лития в воде, у участников, употреблявших воду с более чем 15 мкг/л лития, риск деменции был снижен на 17% (ОШ 0,83; 95% ДИ 0,81–0,85; р<0,001) [55].

Другие патологии / Other pathologies

Литий способствует снижению общего риска опухолевых заболеваний у пациентов с биполярным расстройством. По сравнению с воздействием только противосудорожных препаратов воздействие карбоната лития было связано со значительно более низким риском опухолевой патологии (ОШ 0,73; 95% ДИ 0,55–0,97). Ион лития ингибирует GSK-3β, которая является ферментом, участвующим в патогенезе рака [56].

Следует отличать противосудорожные и противоимпульсивные эффекты различных солей лития. Например, экспериментальное исследование эффектов различных доз аскорбата лития и карбоната лития per os на тяжесть первично-генерализованных судорог, вызванных тиосемикарбазидом у крыс, показало, что курсовое применение и карбоната, и аскорбата статистически значимо снижает длительность приступов. Однако лишь использование аскорбата лития в дозах 10–15 мг/кг/сут достоверно не только сокращало длительность судорог (р=0,01), но и увеличивало латентный период до них (р=0,03), уменьшало число приступов (р<0,05) и частоту встречаемости тонической экстензии (р=0,01). Доза аскорбата лития 10 мг/кг/сут достаточна для снижения неврологического дефицита при воспроизведении модели тиосемикарбазидных судорог, что подтверждено патогистологически и морфометрически [57].

Как активатор сигнального пути Wnt/катенин литий замедляет прогрессирование меланомы. В когортном исследовании с участием 2 213 848 взрослых пациентов у 11 317 человек были измерены уровни лития в сыворотке. Случаи возникновения кожной меланомы выявлены у 14 056 больных. Заболеваемость меланомой на 100 тыс. человеко-лет среди лиц, подвергавшихся воздействию ионов лития, составила 67,4, а в конттроле – 92,5 (р=0,027). У людей, принимавших карбонат лития, риск развития меланомы был на 32% ниже (ОШ 0,68; 95% ДИ 0,51–0,90). Ни у одного из участников, получавших карбонат лития, не было установлено так называемой толстой (>4 мм) формы меланомы или ее запущенной стадии (на момент постановки диагноза). Пациенты с меланомой, употреблявшие карбонат лития, характеризовались меньшей смертностью, связанной с меланомой (4,68 на 1000 человеко-лет) по сравнению с лицами, не принимавшими его (7,21 на 1000 человеко-лет) [58].

Литий участвует в регуляции метаболизма кости, что важно для снижения риска переломов. Среди 40 697 пациентов с биполярным расстройством, выявленных в базе данных электронных медицинских карт первичной медицинской помощи в Великобритании с 1993 по 2019 гг., 13 385 были новыми пользователями стабилизаторов настроения (карбонат лития – 2339 случаев, без лития – 11 046 случаев). Литиевая терапия оказалась ассоциирована с более низким риском переломов по сравнению с нелитиевыми методами лечения биполярного расстройства (ОР 0,66; 95% ДИ 0,44–0,98). Этот вывод весьма актуален для пациентов с серьезными психическими заболеваниями, которые более склонны к падениям вследствие нарушений целесообразного поведения [59].

ЛИТИЙ И ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ / LITHIUM AND LIFE EXPECTANCY

Экспериментальные исследования показали, что достаточная обеспеченность литием оказывает нейропротекторное действие на беспозвоночных и мышей, а также увеличивает продолжительность жизни делящихся дрожжей, червей C. elegans и мушек Drosophila. В различных популяциях человека установлена обратная корреляция между концентрацией лития в водопроводной воде и общей смертностью [60].

Фармакогенетическое исследование на нематодах C. elegans показало, что добавление лития в питательную среду червей в течение всей взрослой жизни увеличивало продолжительность жизни на 46%. Механизм этого эффекта связан с измененной экспрессией генов, кодирующих белки стабильности генома (формирование нуклеосом для «наматывания» на них двойной спирали ДНК). В частности, литий приводил к снижению экспрессии гена гистондеметилазы T08D10.2. «Выключения» данного гена посредством РНК-интерференции было достаточно для увеличения продолжительности жизни нематод. Этот факт позволяет предположить, что ионы лития стимулируют выживание нематод через регуляцию метилирования гистонов и, следовательно, структуры хроматина ДНК [61].

Концентрация лития в плазме в поперечном анализе метаболических и диетических коррелятов старения у участников 25–82 лет положительно коррелировала с возрастом. Более высокие уровни лития были связаны с более высоким потреблением картофеля, листовых овощей, корнеплодов, фруктов, чая, пива, вина и диетических продуктов и более низким потреблением макаронных изделий, риса, свинины, шоколада, сладостей, безалкогольных напитков, других алкогольных напитков, соусов и закусок [62].

По данным, полученным в 18 японских муниципалитетах, и в более крупном наборе данных по нескольким округам штата Техас концентрации лития в водопроводной воде отрицательно связаны со смертностью от всех причин (r=–0,18; p=0,006; 232 округа) и с годами потенциально потерянной жизни (r=–0,22; p=0,001; 214 округов) [53]. В японском наблюдательном исследовании подтверждена обратная корреляция между концентрацией лития в питьевой воде и смертностью от всех причин в 18 соседних японских муниципалитетах с общим населением 1 206 174 человека (p=0,003) [63].

Обеспеченность литием способствует снижению переедания и булимии, что также важно для увеличения продолжительности жизни. В эксперименте подтвержден значительный анорексический эффект хлорида лития в дозе 90 мг/кг (но не 60 мг/кг) у самцов крыс, которым предлагали вкусную кашу. Хлорид лития снижал активное поведение (передвижение, вставание на задние лапы, уход за собой и обнюхивание), замедлял скорость приема пищи и нарушал поведенческую последовательность насыщения. Возможным механизмом анорексигенного действия является антагонизм рецептора орексина-1 [64]. Пациентов с булимией (n=14) лечили карбонатом лития, у 12 из 14 участников достоверно снижалась симптоматика булимии [65].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Более 60 лет одна из солей лития (карбонат лития) используется в качестве стабилизатора настроения в терапии биполярного расстройства. Исследования, проводимые в течение последних 40 лет, указывают на эссенциальность (жизненную необходимость) ультрамикроэлемента лития. Одним из критериев эссенциальности микроэлементов является наличие результатов клинико-эпидемиологических исследований, указывающих на негативные последствия недостаточного потребления лития в масштабе популяций.

Достаточная обеспеченность литием оказывает нейропротекторное, ноотропное и нормотимическое действие. В исследованиях, включавших измерения уровней лития в биосубстратах крови (цельная кровь, плазма и сыворотка крови), у участников, не принимавших солей лития, более низкие его уровни в крови ассоциированы с повышенным риском варикоза, нарушений сна, экстрапирамидных нарушений и бокового амиотрофического склероза. Обширная клинико-эпидемиологическая база информации указывает на четкую взаимосвязь низких уровней иона лития в питьевой воде с повышенным риском самоубийств, психотических стрессовых расстройств, болезней зависимости, тяжкой преступности и импульсивного поведения (которое является фактором риска и суицидальности, а также агрессивности, приводящей к тяжким преступлениям). Эти ассоциации подтверждены в различных регионах мира для различных популяций.

Использование препаратов на основе солей лития и повышение обеспеченности литием через питьевую воду позволяют снизить судорожную готовность, импульсивность поведения, риск самоубийств, тревожности и депрессии у пациентов с эпилепсией. Результаты исследований свидетельствуют о том, что литий в низких дозировках оказывает в целом благоприятное воздействие на поведение человека, что может быть связано с его функциями как эссенциального ультрамикроэлемента.