Внутрисемейный клинический полиморфизм заболеваний, связанных с геном CACNA1A

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Патогенные варианты гена CACNA1A, локализованного на 19p13.13 и кодирующего субъединицу альфа-1 потенциалзависимого Ca²⁺-канала CaV2.1, могут приводить к структурным и функциональным нарушениям нейротрансмиссии, особенно в клетках Пуркинье. Это проявляется пароксизмальными и/или хроническими клиническими симптомами. Часто возникают перекрывающиеся фенотипы, которые могут различаться у членов одной семьи из-за влияния генов-модификаторов и факторов окружающей среды [1].

В каталоге Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) описано несколько аутосомно-доминантных наследственных каналопатий, которые возникают при мутации в гене CACNA1A (*601011). Включены следующие нозологические формы: энцефалопатия развития и эпилептическая энцефалопатия (ЭРиЭЭ) 42-го типа (MIM 617106), семейная гемиплегическая мигрень 1-го типа, в т.ч. с прогрессирующей церебеллярной атаксией (MIM 141500), эпизодическая атаксия 2-го типа (MIM 108500) и спиноцеребеллярная атаксия 6-го типа (MIM 183086). Однако, по данным литературы, могут встречаться атипичные симптомы, комбинированные фенотипы и внутрисемейное сочетание разных форм. При этом гено-фенотипическая взаимосвязь четко не определена [2].

В качестве примера внутрисемейного клинического полиморфизма при мутации в гене CACNA1A приводим два клинических наблюдения.

КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ / CASE REPORTS

Пациент X, младший брат / Patient X, younger brother

Находился под периодическим наблюдением в неврологическом отделении в течение 4 лет: в возрасте от 4 до 8 лет. Поступал для обследования по поводу шаткости походки с частыми падениями и эпизодов резкого ухудшения стояния и ходьбы. Во время этих приступов, возникавших с 2-летнего возраста 1–2 раза в месяц и длившихся от 10 до 20 мин, мальчик жаловался на головокружение, не мог ходить и даже стоять. Сначала эти пароксизмы замечали при заболеваниях, сопровождавшихся лихорадкой, но потом явных провоцирующих факторов не отмечали.

Во время первой госпитализации в 4 года в рамках дифференциальной диагностики с церебеллитом проведен пробный курс дексаметазона (6 мг внутримышечно № 10). Мать пациента отметила четкое улучшение ходьбы и прекращение пароксизмов атаксии на несколько месяцев. При последующих поступлениях в отделение курсы глюкокортикостероидов (ГКС) повторялись, но эффект их каждый раз уменьшался.

В возрасте 6 лет пароксизм ухудшения равновесия впервые сопровождался головной болью, потливостью, гиперемией лица, самостоятельно купировался после короткого сна. Далее приступы головокружения с атаксией (чаще без головной боли) стали повторяться ежемесячно, сопровождались тошнотой (реже рвотой), проходили после отдыха лежа или сидя в течение 15–20 мин. Пробный профилактический прием ацетазоламида – без значимого эффекта. В последующие годы пароксизмы участились до 2–3 раз в неделю.

При первой госпитализации в 4 года во время проведения электроэнцефалографии (ЭЭГ) за 6 мин записи в бодрствовании зарегистрированы 4 абсанса. Иктальная активность была представлена генерализованными разрядами «спайк – медленная волна» частотой 2,5–3 Гц, продолжительностью до 3 с. Клинически приступы проявлялись кратковременной утратой сознания с отсутствием реакции на окружающее, иногда с девиацией глазных яблок вверх и мигательными движениями век. Только тогда мать «вспомнила», что ребенок с 3 лет периодически (до 1 раза в неделю) «отключался» на 3–5 с, иногда закатывая глаза кверху. При выписке поставлен диагноз «детская абсансная эпилепсия». Назначены вальпроаты в дозе 30 мг/кг/сут, на фоне приема которых «отключения» прекратились, паттерны абсанса на ЭЭГ более не регистрировались.

Перинатальный анамнез – без особенностей, но отмечалась задержка психоречевого и психомоторного развития. Первые слова – с 3 лет, фразы – с 4 лет. С 4 лет наблюдается психиатром с диагнозом «психическое недоразвитие в сочетании с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ)». В 5 лет оформлена инвалидность.

Пошел самостоятельно в 1,5 года, но походка была шаткой, часто падал, получал синяки. При оценке неврологического статуса отмечались умеренные признаки атаксии при стоянии и ходьбе, которые значимо не усиливались при закрывании глаз. Из положения лежа на спине сесть без помощи рук не мог (асинергия Бабинского). При наблюдении в динамике в течение ряда лет четкого нарастания атаксии не выявлено. Отмечалась диффузная гипотония, гипорефлексия глубоких рефлексов (особенно с ног), но парезов, нарушений чувствительности не выявлялось. Нарушения речи были представлены корковой дизартрией (оролингвальной диспраксией). На магнитно-резонансной томограмме (МРТ) головного мозга в возрасте 4 и 5 лет патологии не выявлено.

Таким образом, у младшего брата наблюдались определенные фенотипические проявления. Пароксизмальные расстройства включали как неэпилептические приступы (эпизодическая атаксия с 2 лет), так и эпилептические приступы (абсансы с 3 лет). Перманентные нарушения были представлены психоречевым недоразвитием с СДВГ, оролингвальной диспраксией, а также непрогрессирующей атаксией.

Пациент Y, старший брат (на 5 лет старше X) / Patient Y, еlder brother (5 years older than X)

Находился под наблюдением в неврологическом отделении в течение 5 лет: в возрасте от 6 до 13 лет. С 3 лет отмечались приступы нарушения равновесия: начинал пошатываться при ходьбе «как пьяный», с трудом доходил до кровати. Говорил, что «кружит голову», но четко направление головокружения никогда не указывал. Глаза прикрывал, нистагма родители не замечали. Приступы, как правило, сопровождались головной болью, чаще в правой лобно-височной области, фото- и фонофобией, бледностью, иногда рвотой. Пароксизмы возникали в среднем раз в неделю, продолжались от 0,5 до 1 ч (редко до 7 ч). Как правило, ложился спать, укрывшись одеялом с головой, а когда через несколько часов просыпался – ходил уже нормально. Пробный прием ацетазоламида – без значимого эффекта.

При госпитализации в возрасте 11 лет во время проведения ЭЭГ зарегистрированы генерализованные разряды комплексов «пик – волна», периодически с частотой 3 Гц, длительностью 3–5 с, один из которых (после гипервентиляции) сопровождался коротким отключением сознания. Выписан с диагнозом «генетическая генерализованная эпилепсия, абсансы». Назначены вальпроаты в дозе 30 мг/кг/сут. Несмотря на это, в последующие 2 года отмечалось постепенное учащение приступов головокружения с атаксией до 3–4 раз в неделю. Кроме того, родители стали замечать, что мальчик иногда во время беседы мог замирать на 2–3 с, теряя нить разговора. Дополнительно к вальпроатам с 13 лет назначен этосуксимид в дозе 20 мг/кг/сут.

Перинатальный анамнез без особенностей, наблюдалась легкая задержка психоречевого развития. Обучался в общеобразовательной школе в основном на «удовлетворительно», дублировал второй класс, постоянно занимался с психологом, логопедом и дефектологом и, наконец, был переведен на вид обучения VII¹. При оценке неврологического статуса выявлялись признаки легкой атаксии без ухудшения за время наблюдения. В сенсибилизированной позе Ромберга и при ходьбе по одной линии (как с открытыми, так и с закрытыми глазами) покачивался, пальценосовую и пяточно-коленную пробы выполнял неуверенно. На МРТ головного мозга в возрасте 6 и 12 лет значимых изменений не выявлено.

Таким образом, у старшего брата наблюдались несколько иные фенотипические проявления. Пароксизмы: эпизодическая атаксия с мигренозными чертами с 3 лет, субклинические и короткие клинические абсансы с 10 лет. Перманентные нарушения: задержка психоречевого развития с затруднением обучения в школе, легкие признаки атаксии без четкого прогрессирования.

Наследственный анамнез и данные молекулярно-генетического обследования / Family history and molecular genetic testing data

При прицельном расспросе родителей уточнено, что у отца с 7 лет эпизодически (с частотой до 2–3 раз в неделю) возникали приступы атаксии. Пароксизмы проявлялись резким головокружением («в газах все мелькает, земля ходит ходуном, качается в обе стороны») с нарушением походки, сопровождались потливостью, бледностью, сердцебиением. Однако головной боли не было. Прерыванию приступа способствовал сон в течение 15–20 мин и/или прием валидола под язык. При обследовании у невролога причина нарушений не была выявлена. Приступы прекратились спонтанно в 17 лет и более не возникали. Средний брат Z (на 2 года старше X) здоров, в школе обучается на «хорошо» и «отлично».

Пациенту Х в возрасте 6 лет при поддержке благотворительного фонда «Геном жизни» в лаборатории «Эвоген» было проведено полногеномное секвенирование. Выявлен «вероятно патогенный» генетический вариант в гене CACNA1A, chr 19: g.13235217C>T. Через 3 мес проведено подтверждение мутационного статуса методом прямого секвенирования по Сэнгеру. В исследуемом образце выявлен вариант c.5125G>A гена CACNA1A, соответствующий rs1555738200 chr 19: g.13235217C>T в гетерозиготном состоянии.

Сибсам и родителям секвенирование гена CACNA1A по Сэнгеру проведено через 2 года. Тот же патогенный генетический вариант выявлен у старшего брата и отца. У матери мутация не определена. Здоровому среднему брату Z исследование не проводилось.

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

Представленный семейный случай служит примером возможного различия клинических проявлений при одинаковой мутации в гене CACNA1A. У отца единственным признаком заболевания были эпизоды атаксии с головокружением, наблюдавшиеся в течение 10 лет (с 7 до 17 лет). У старшего сына (пациент Y) кроме приступов эпизодической атаксии с 3 лет отмечались короткие абсансы с 10 лет, а также задержка психоречевого развития. У младшего сына (пациент Х) пароксизмы эпизодической атаксии дебютировали в 2 года, абсансы – в 3 года, а психоречевое недоразвитие привело к оформлению инвалидности в возрасте 5 лет.

Среди фенотипов, которые могут возникать при мутациях в гене CACNA1A, самым тяжелым является ЭРиЭЭ 42-го типа (MIM 617106). В работе пекинских авторов [3] проведен анализ генотипа и фенотипа 27 пациентов в возрасте от 6 мес до 19 лет с патогенными вариантами гена CACNA1A, связанными с ЭРиЭЭ. У всех наблюдалась задержка развития. Время дебюта приступов варьировалось от 1 дня жизни до 8 лет, но обычно они возникали в младенчестве. Приступы были полиморфными и включали: фокальные – у 20 пациентов, генерализованные тонико-клонические – у 7, абсансы – у 5, миоклонические приступы – у 3. Отмечено по 1 случаю эпилептических спазмов и тонических приступов. У 21 ребенка приступы были рефрактерны к терапии. У 16 пациентов наблюдался эпилептический статус: фокальный моторный – у 14, генерализованный моторный – только у 2. В 5 наблюдениях после фокального моторного эпилептического статуса развилась односторонняя корковая атрофия, а у 2 пациентов после генерализованного статуса – двусторонняя церебральная атрофия. Атрофия мозжечка выявлена у 2 детей [3].

При патологии CACNA1A могут возникать и другие типы эпилепсии. Группа польских авторов [4] провела подробный обзор литературы по неврологическим расстройствам, связанным с семейством генов CACNA в целом, включая CACNA1А. Показано, что при патогенных вариантах CACNA1A могут возникать различные эпилептические синдромы: как эпилептические энцефалопатии, в т.ч. ранняя инфантильная эпилепсия и эпилепсия младенчества с мигрирующими фокальными приступами, так и фокальная или абсансная эпилепсия [4].

Генетическая эпилепсия является самым частым проявлением CACNA1A-каналопатии. В 2023 г. китайские авторы [5] опубликовали анализ данных пациентов с расстройствами, связанными с CACNA1A, из базы PubMed/MEDLINE, дополнив их 6 своими наблюдениями. Всего было идентифицировано 130 больных эпилепсией, имеющих 83 генетических варианта. Эпилептические проявления включали эпилептический статус (n=64), провоцируемые приступы (n=49), фокальные приступы (n=37), эпилептическую энцефалопатию (n=29), абсансы (n=26) и миоклонические приступы (n=10). Почти у 60% пациентов приступы были рефрактерны к антиконвульсантам. Выявлены определенные корреляции генотипа и фенотипа. Так, эпилептический статус был связан с вариантами «усиление функции» (англ. gain-of-function, GоF), а абсансы – с вариантами «ослабление функции» (англ. loss-of-function, LоF) [5].

Более четко гено-фенотипические соотношения представлены в совместной работе французских и бельгийских исследователей [6]. На основании подробного анализа данных 18 пациентов, включая функциональные исследования, выделены два электроклинических фенотипа при патогенных вариантах гена CACNA1A. GоF-варианты приводят к гемиплегическим приступам в сочетании с фармакорезистентными судорожными эпилептическими приступами, часто со статусным течением, которые могут перерастать в синдром Леннокса–Гасто. LoF-варианты характеризуются абсансами с ранним началом, похожими на приступы при дефиците транспортера глюкозы 1-го типа (англ. glucose transporter type 1, GLUT-1). Эпизодическая атаксия 2-го типа также традиционно ассоциируется с LоF-мутациями в гене CACNA1A [7]. Стойкая дисфункция мозжечка и умеренная или тяжелая задержка нейропсихического развития отмечаются у большинства пациентов независимо от вида мутации. Таким образом, клиническая картина в наших наблюдениях, вероятнее всего, обусловлена LоF-мутациями.

Среди больных эпилепсией без других значимых нарушений (так называемой чистой эпилепсией) также определенную долю занимают пациенты с патологией CACNA1A. В работе X.L. Li et al. [8] полноэкзомное секвенирование проведено 318 пациентам с фокальной эпилепсией и 150 – с генерализованной. Среди них выявлены 10 человек с патогенными или вероятно патогенными мутациями в гене CACNA1A. Во всех 10 наблюдениях пациенты в конечном итоге были свободны от приступов после противоэпилептического лечения, хотя в 4 случаях изначально наблюдались частые эпилептические приступы. Авторы делают вывод, что мутации CACNA1A потенциально связаны с чистой эпилепсией, а спектр эпилептических фенотипов варьируется от легкой формы, такой как фокальная или абсансная эпилепсия, до тяжелой формы ЭРиЭЭ. Вариабельность клинических фенотипов связана с молекулярной субрегиональностью мутаций. Так, миссенс-мутации при тяжелом течении эпилепсии чаще локализовались в области пор, чем при легком течении. Мутации de novo при эпилепсии с интеллектуальной недостаточностью встречались чаще, чем при эпилепсии без нее.

Однако чаще мутации CACNA1А приводят к развитию сочетанных пароксизмальных (как эпилептических, так и неэпилептических) и перманентных неврологических расстройств в различных вариантах. В недавней работе S. Bozkaya-Yilmaz et al. [1] проанализированы фенотипы 31 человека с патогенными вариантами гена CACNA1A из Турции. В группе пациентов в различных сочетаниях наблюдались следующие синдромы: у 87% – эпилепсия, у 61% – дефекты нейроразвития, у 32% – атаксия, у 22% – проблемы с движением глаз, у 16% – мигрень, а у 13% – рецидивирующая энцефалопатия. Предпринята попытка провести некоторые гено-фенотипические корреляции [1].

Переходя к вопросу терапии, принципиально важно подчеркнуть, что при генетически детерминированных синдромах, ассоциированных с мутациями в гене CACNA1A, могут сосуществовать два вида пароксизмов: как неэпилептические, так и эпилептические. Этот факт требует дифференцированного подхода к лечению в зависимости от наличия тех или иных приступов. Хотя одним из синонимов эпизодической атаксии 2-го типа (одной из наследственных каналопатий, возникающих при мутации в гене CACNA1A) является термин «эпизодическая атаксия, чувствительная к ацетазоламиду», его пробный прием у наших пациентов был неэффективен для снижения частоты и тяжести пароксизмов. Конкретные причины временной эффективности ГКС в первом наблюдении не совсем ясны, т.к. в литературе нет убедительных данных о действии ГКС на кальциевые каналы. Однако следует указать, что эти препараты применяют при некоторых генетических нейродегенеративных болезнях с атаксией, учитывая, что ГКС обладают антиоксидантным эффектом и уменьшают нейровоспаление. Так, M. Patel et al. [9] заключили, что 28-дневный цикл пульс-терапии метилпреднизолоном, повторенный 7 раз, может быть полезен для амбулаторных детей с атаксией Фридриха. В работе M.K. Koenig et al. [10] показано, что дексаметазона натрия фосфат, инкапсулированный в аутологичные эритроциты, эффективен и безопасен у детей с атаксией-телеангиэктазией даже при 2-летнем курсе лечения.

Для лечения эпилепсии, ассоциированной с мутациями CACNA1A, особенно при вариантах с GоF, традиционно применяются антиконвульсанты, модулирующие активность кальциевых каналов, такие как ламотриджин, вальпроаты и леветирацетам в моно- или политерапии [6].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Заболевания, связанные с геном CACNA1A, являются типичным примером клинического полиморфизма наследственных болезней. Даже при одинаковой мутации в гене CACNA1A (как в данном наблюдении) возможно сочетание разнообразных пароксизмальных и перманентных синдромов с различными особенностями возраста дебюта и тяжести заболевания. Это необходимо учитывать при атипичном, особенно субклиническом течении заболевания для раннего направления пациентов на генетическое исследование и избегания возникновения повторных случаев в семье.