СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ НАРУШЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА В ПАТОГЕНЕЗЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЦНС. ЧАСТЬ 2: ФУНКЦИИ И МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА

При эпилепсии, а также при сосудистых, демиелинизирующих, нейродегенеративных заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС), при черепно­мозговой травме (ЧМТ), при гипоксически-ишемическом поражении ЦНС в акушерской практике и ряде других распространенных заболеваний ключевую роль в патогенезе играет нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Понимание функций, транспортных механизмов и механизмов повреждения ГЭБ в условиях патологии даст возможность определить перспективные пути улучшения эффективности своевременной диагностики и терапии. В обзорной статье описан транспорт в направлении «мозг – кровь» и «кровь – мозг», представлены четыре основных механизма трансцеллюлярного транспорта биологически активных веществ через ГЭБ: простая диффузия (simple diffusion), облегченная диффузия, опосредованная переносчиком (carrier-mediated diffusion), опосредованный переносчиком транспорт (carrier-mediated transport), (жидкостный эндоцитоз, рецепторно-опосредованный эндоцитоз, адсорбтивно­опосредованный транспорт) и эффлюксный транспорт. Представления об основных механизмах повреждения ГЭБ сведены к трем основным видам (расхождение «плотных контактов» между эндотелиоцитами, токсическое повреждение мембранных структур астроцитов и эндотелиоцитов, физическое разрушение структур ГЭБ). Детально описаны особенности повреждения ГЭБ при различных патологических состояниях – гипоксически-ишемическом поражении ЦНС, воспалении, болевом, токсическом воздействии, опухолевом росте и др. Это дает возможность обосновать необходимость объективной оценки состояния ГЭБ и нервной ткани путем определения нейроспецифических белков в сыворотке крови для выбора адекватной тактики лечения и реабилитации.

ЦНС, ГЭБ, резистентность, трансцеллюлярный транспорт, плотные контакты

1. Андрианов В.В., Гайнутдинов Х.Л., Гайнутдинова Т.Х., Мухамедшина Д.И., Штарк М.Б., Эпштейн О.И. Мембранотропные эффекты малых доз антител к белку S100. Бюлл. эксп. биол. мед. Приложение 1. 2003.

2. Березин В.А., Шевченко Г.М., Бунятин Г.Г. Cпецифические белки промежуточных филаментов в нормальной нервной ткани и в опухолях головного мозга. Нейрохимия. 1987; 6: 77-81.

3. Блинов Д.В. Иммуноферментный анализ нейроспецифических антигенов в оценке проницаемости гематоэнцефалического барьера при перинатальном гипоксически-ишемическом поражении ЦНС (клинико­экспериментальное исследование). Дисс. канд. …мед. наук. М. 2004; 153 с.

4. Блинов Д.В. Объективные методы определения тяжести и прогноза перинатального гипоксически-ишемического поражения ЦНС. Акушерство, гинекология и репродукция. 2011; 2: 5-12.

5. Блинов Д.В. Современные представления о роли нарушения резистентности гематоэнцефалического барьера в патогенезе заболеваний ЦНС. Часть 1: Строение и формирование гематоэнцефалического барьера. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2013; 3: 65-75.

6. Блинов Д.В., Терентьев С.С. Белковые маркеры гипоксически-ишемического поражения ЦНС в перинатальном периоде. Нейрохимия. 2013; 30 (1): 22-28.

7. Блинов Д.В., Терентьев С.С. Характеристика биохимических маркеров нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера и функционирования центральной нервной системы. Нейрохимия. 2013; 30 (3): 179-192.

8. Бредбери М. Концепция гематоэнцефалического барьера. М. 1983; 480 с.

9. Володин Н.Н., Рогаткин С.О., Кучинскас А. Диагностика и прогноз поражений ЦНС у недоношенных детей в раннем неонатальном периоде. Тез. докл. научно-пр. конф. «Актуальные проблемы педиатрии». Тамбов. 1990; 25-26.

10. Гроппа С.А., Чехонин В.П. Специфические антигены мозга как показатели проницаемости гематоэнцефалического барьера при болезни Альцгеймера. Ж. невропат. и психиатр. 1998; 3: 50-52.

11. Гурина О.И. Клинико-иммунохимическая оценка нарушений функций ге-матоэнцефалического барьера у новорожденных детей с перинатальными пораже-ниями ЦНС. Дисс. канд. …мед. наук. 1996; 142 с.

12. Гурина О.И., Рябухин И.А., Анин А.Н. Исследование проницаемости ГЭБ у новорожденных крысят в условиях индуцированных гипертермических судорог. Бюлл. эксп. биол. и мед. 1997; 123 (2): 146-149.

13. Гурина О.И., Рябухин И.А., Рогаткин С.О. Иммуноферментный анализ НСБ и антител к ним в оценке перинатальных поражений ЦНС у недоношенных детей. Педиатрия. 1995; 3: 15-19.

14. Гусев Е.И., Демина Т.Л. Рассеянный склероз. Consilium Medicum. 2000; 2: 16-18.

15. Джобава Э.М., Некрасова К.Р., Артизанова Д.П., Хейдар Л.А., Судакова Г.Ю., Данелян С.Ж., Блинов Д.В., Доброхотова Ю.Э. Дисфункция эндотелия и система гемостаза в группах риска по развитию акушерской патологии. Системный подход к диагностике и терапии. Акушерство, гинекология и репродукция. 2013; 1: 45-53.

16. Заболеваемость всего населения России в 2011 году. Статистические материалы. Минздравсоцразвития России. Департамент анализа, прогноза, развития здравоохранения и медицинской науки. ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Минздрава. М. 2012. 138 с.

17. Лиджиева Р.Ц. Специфические белки нервной ткани в оценке проницаемости гематоэнефалического барьера при коматозных состояниях у детей. Дисс. канд. …мед. наук. 1990; 218 с.

18. Петров С.В., Лебедев С.В., Блинов Д.В., Гурина О.И., Чехонин В.П. Иммуноферментный анализ нейроспецифических белков в СМЖ и сыворотке крови у крыс при моделировании ишемии головного мозга. Материалы XIV Съезда психиатров России. М. 2005: с. 494.

19. Рогаткин С.О. Клинико-нейросонографические и иммунохимические критерии диагностики и прогноза перинатальных поражений ЦНС у новорожденных детей различного гестационного возраста. Автореф. дисс. канд. …м. наук. 1993; 23 с.

20. Рябухин И.А., Дмитриева Т.Б., Чехонин В.П. Гематоэнцефалический барьер (часть I). Эмбриоморфогенез, клеточная и субклеточная биология плотных контактов эндотелиоцитов. Нейрохимия. 2003; 20: 12-23.

21. Тимофеева Л.А. Клинико-иммунохимическая оценка нарушений проницаемости ГЭБ у плодов и новорожденных с гипербилирубинемией. Дисс. канд. …мед. наук. 1999; 132 с.

22. Чехонин В.П., Асанова Л.М., Гавриленко А.Я. Иммуноферментный анализ нейроспецифических белков в сыворотке крови больных эпилепсией. ЖНИП им. С.С. Корсакова. 1995; 3: 30-31.

23. Чехонин В.П., Дмитриева Т.Б., Жирков Ю.А. Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов. М. 2000; 416 с.

24. Чехонин В.П., Лебедев С.В., Дмитриева Т.Б., Блинов Д.В., Гурина О.И., Семенова А.В., Володин Н.Н. «Иммуноферментный анализ NSE и GFAP, как критерий динамической оценки проницаемости гематоэнцефалического барьера крыс при перинатальном гипоксически-ишемическом поражении ЦНС». Бюлл. эксп. биол. мед. 2003; 136 (9): 299-303.

25. Чехонин В.П., Лиджиева Р.Ц., Коротеева Е.А. Иммунохимическое изучение механизмов аутоиммунной агрессии антител к нейроспецифическим белкам у крыс с экспериментальным прорывом ГЭБ. Нейрохимия. 1989; 9 (2): 241-246.

26. Штарк М.Б. Мозгоспецифические белки (антигены) нервной ткани и функции нейрона. М. 1985; 313 с.

27. Abbruscato T.J., Davis T.P. Combination of hypoxia/aglycemia compromises in vitro blood-brain barrier integrity. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999; 289: 668-675.

28. Abbruscato T.J., Lopez S.P., Mark K.S., Hawkins B.T., Davis T.P. Nicotine and cotinine modulate cerebral microvascular permeability and protein expression of ZO-1 through nicotinic acetylcholine receptors expressed on brain endothelial cells. J. Pharm. Sci. 2002; 91: 2525-2538.

29. Abbruscato T.J., Lopez S.P., Roder K., Paulson J.R. Regulation of Blood-Brain Barrier Na,K,2Cl-Cotransporter through Phosphorylation during in Vitro Stroke Conditions and Nicotine Exposure. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2004; 310: 459-468.

30. Abel H.T., Von-Rohden L., Lamme W. Intracerebral hemorrhage and neuron-specific enolase in premature and full-term infants - a clinical study. Padiatr. Grenzgeb. 1993; 31 (3): 133-140.

31. Albrechtsen M., Bock E. Quantification of glial fibrillary acidic protein (GFAP) in human body fluids by means of ELISA employing a monoclonal antibody. J. Neuroimmunol. 1985; 8: 301-309.

32. Albrechtsen M., Massaro A., Bock E. Enzyme-linked immunosorbent assay for human glial fibrillary acidic protein using a mouse monoclonal antibody. J. Neurochem. 1985; 44: 560-565.

33. Antonetti D.A., Barber A.J., Khin S., Lieth E., Tarbell J.M., Gardner T.W. Vascular permeability in experimental diabetes is associated with reduced endothelial occludin content: vascular endothelial growth factor decreases occludin in retinal endothelial cells. The Penn State Retina Research Group. Diabetes. 1998; 47: 1953-1959.

34. Babu P.P., Kumari L.R., Vemuri M.C. Differential changes in cell morphology, macromolecular composition and membrane protein profiles of neurons and astrocytes in chronic ethanol treated rats. Mol. Cell. Biochem. 1994; 12 (130 (1)): 29-40.

35. Begley D.J. ABC Transporters and the blood-brain barrier. Current Pharmaceutical Design. 2004; 10: 1295-1312.

36. Begley D.J. Delivery of therapeutic agents to the central nervous system: the problems and the possibilities. Pharmacology & Therapeutics. 2004; 104; 29-45.

37. Begley D.J. Delivery of therapeutic agents to the central nervous system: the problems and the possibilities. Pharmacology & Therapeutics. 2004; 104; 29-45.

38. Begley D.J., Bradbery M.W., Kreuter J. The Blood-bbrain Barrier and Drug Delivery to the CNS. Marcel Dekker, Inc. New York. 2000.

39. Blennow M., Rosengren L., Jonsson S., Forssberg H., Glial fibrillary acidic protein is increased in the cerebrospinal fluid of preterm infants with abnormal neurological findings. Acta Pжdiatr. 1996; 85: 485-489.

40. Blinov D.V., Terent ev S.S. Protein markers of hypoxic–ischemic lesions of the CNS in the perinatal period. Neurochemical Journal. 2013; 7 (1): 16-22.

41. Blinov D.V., Terent ev S.S. Characterization of biochemical markers of blood-brain-barrier permeability and the functioning of the central nervous system. Neurochemical Journal. 2013; 7 (3): 159-170.

42. Bolton S.J., Anthony D.C., Perry V.H. Loss of the tight junction proteins occludin and zonula occludens-1 from cerebral vascular endothelium during neutrophil-induced blood-brain barrier breakdown in vivo. Neuroscience. 1998; 86: 1245-1257.

43. Bonhomme V., Hans P., Collette I., Moonen G. Neuron-specific enolase as a marker of in vitro neuronal damage. Part III. Investigation of the astrocyte protective effect against keinate-induced neurotoxicity. J. Neurosurg. Anesthesiol. 1993; 2: 9-22.

44. Braun L.D., Cornford E.M., Oldendorf W.H. Newborn rabbit blood-brain barrier is selectively permeable and differs substantially from the adult. J. Neurochem. 1980; 34: 147-152.

45. Brenton D.P., Gardiner R.M. Transport of L-phenylalanine and related amino acids at the ovine blood-brain barrier. J. Physiol. 1988; 402: 497-514.

46. Chehade J.M., Haas M.J., Mooradian A.D. Diabetes-related changes in rat cerebral occludin and zonula occludens-1 (ZO-1) expression. Neurochem Res. 2002; 27: 249-252.

47. Cipolla M.J., Crete R., Vitullo L., Rix R.D. Transcellular transport as a mechanism of blood-brain barrier disruption during stroke. Front Biosci. 2004; 9: 777-785.

48. Cornford E.M., Braun L.D., Oldendorf W.H. Developmental modulations of blood-brain barrier permeability as an indicator of changing nutritional requirements in the brain. Pediatr Res. 1982; 16: 324-328.

49. Dallasta L.M., Pisarov L.A., Esplen J.E., Werley J.V., Moses A.V., Nelson J.A., Achim C.L. Blood-brain barrier tight junction disruption in human immunodeficiency virus-1 encephalitis. Am. J. Pathol. 1999; 155: 1915-1927.

50. de Vries H.E., Dijkstra D.D. Mononuclear phagocytes at the blood-brain barrier in multiple sclerosis. In Blood-Spinal Cord and Brain Barriers in Health and Disease (Sharma H.S. and Westman J. eds.). 2004; 409-417, Elsevier, San Diego.

51. Dotevall L., Rosengren L.E., Hagberg L. Increased cerebrospinal fluid levels of glial fibrillary acidic protein (GFAP) in Lyme neuroborreliosis. Infection. 1996; 24: 125-129.

52. Duelli R., Staudt R., Grunwald F., Kuschinsky W. Increase of glucose transporter densities (Glut1 and Glut3) during chronic administration of nicotine in rat brain. Brain Res. 1998; 782: 36-42.

53. Duelli R., Staudt R., Maurer M.H., Kuschinsky W. Local transport kinetics of glucose during acute and chronic nicotine infusion in rat brains. J. Neural. Transm. 1998; 105: 1017-1028.

54. Duvernoy H.M., Risold P.Y. The circumventricular organs: an atlas of comparative anatomy and vascularization. Brain Res Rev. 2007; 5: 119-147.

55. Dvorak H.F., Harvey V.S., Estrella P., Brown L.F., McDonagh J., Dvorak A.M. Fibrin containing gels induce angiogenesis: implications for tumor stroma generation and wound healing. Lab Invest. 1987; 57: 673-686.

56. Dziegielewska K.M., Saunders N.R. The ins and outs of brain-barrier mechanisms. Trends Neurosci. 2002; 25 (2): 69-71.

57. Edwards R.H. Drug delivery via the blood–brain barrier. Nat. Neurosci. 2001; 4: 221-222.

58. Eng L.F. Glial fibrillary acidic protein (GFAP): The maior protein of glial intermediate filaments in differentiated astrocytes. J. Neuroimmunol. 1981; 8: 203-214.

59. Eng L.F., Ghirnikar R.S. GFAP and astrog-liosis. Brain. Pathol. 1994; 4 (3): 229-237.

60. Fiala M., Gan X.H., Zhang L., House S.D., Newton T., Graves M.C., Shapshak P., Stins M., Kim K.S., Witte M., Chang S.L. Cocaine enhances monocyte migration across the blood-brain barrier. Cocaine s connection to AIDS dementia and vasculitis? Adv Exp Med Biol. 1998; 437: 199-205.

61. Fiala M., Liu Q.N., Sayre J., Pop V., Brahmandam V., Graves M.C., Vinters H.V. Cyclooxygenase-2-positive macrophages infiltrate the Alzheimer s disease brain and damage the blood-brain barrier. Eur. J. Clin. Investig. 2002; 32: 360-371.

62. Fischer S., Clauss M., Wiesnet M., Renz D., Schaper W., Karliczek G.F. Hypoxia induces permeability in brain microvessel endothelial cells via VEGF and NO. Am. J. Physiol. 1999; 276: 812-820.

63. Fischer S., Wobben M., Kleinstuck J., Renz D., Schaper W. Effect of astroglial cells on hypoxia-induced permeability in PBMEC cells. Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2000; 279: 935-944.

64. Frank H.J., Jankovic-Vokes T., Pardridge W.M., Morris W.L. Enhanced insulin binding to blood–brain barrier in vivo and to brain microvessels in vitro in newborn rabbits. Diabetes. 1985; 34: 728-733.

65. Gan X., Zhang L., Berger O., Stins M.F., Way D., Taub D.D., Chang S.L., Kim K.S., House S.D., Weinand M., Witte M., Graves M.C., Fiala M. Cocaine enhances brain endothelial adhesion molecules and leukocyte migration. Clin Immunol. 1999; 91: 68-76.

66. Gasse H., Meyer W. Neuron-specific enolase as a marker of hypothalamo-neurohypophyseal development in postnatal Monodelphis domestica (Marsupialia). Neurosci. Lett. 1995; 189 (1): 54-56.

67. Golden P.L., Pollack G.M. Blood-brain barrier efflux transport. J. Pharm. Sci. 2003; 92: 1739-1753.

68. Goldstein L.B., Adams R., Becker K., Furberg C.D., Gorelick P.B., Hademenos G., Hill M., Howard G., Howard V.J., Jacobs B., Levine S.R., Mosca L., Sacco R.L., Sherman D.G., Wolf P.A., del Zoppo G.J. Primary prevention of ischemic stroke: a statement for healthcare professionals from the Stroke Council of the American Heart Association. Stroke. 2001; 32: 280-299.

69. Groothuis D.R., Vavra M.W., Schlageter K.E., KangE.W.Y., Itskovich A.I., Hertzler S., Allen C.V., Lipton H.L. Efflux of drugs and solutes from brain: the interactive roles of diffusional transcapillary transport, bulk flow and capillary transporters. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2007; 27: 43-56.

70. Gursoy-Ozdemir Y., Qiu J., Matsuoka N., Bolay H., Bermpohl D., Jin H., Wang X., Rosenberg G.A., Lo E.H., Moskowitz M.A. Cortical spreading depression activates and upregulates MMP-9. J. Clin. Investig. 2004; 113: 1447-1455.

71. Jackson M. J., Turkington D. Depression and anxiety in epilepsy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2005; 76 (1): 45-47.

72. Hardemark H., Ericsson N., Kotwica Z., Rundstrom G., Mendel-Hartvig I., Olsson Y., Pahlmann S., Persson L. S-100 protein and neuron-specific enolase on CSF after experimental traumatic or focal ischemic brain damage. J. Neurosurg. 1989; 71: 727-731.

73. Hardemark H., Persson L., Bolander H., Hillered L., Olsson Y., Pahlman S. Neuron-specific enolase is a marker of cerebral ischemia and infarct size in rat cerebrospinal fluid. Stroke. 1988; 19: 1140-1444.

74. Hartfield R.H., Mckernan R.M. CSF neuron-specific enolase as a quantitative marker of neuronal damage in a rat sroke model. Brain Res. 1992; 2: 249-252.

75. Hawkins B.T., Abbruscato T.J., Egleton R.D., Brown R.C., Huber J.D., Campos C.R., Davis T.P. Nicotine increases in vivo blood-brain barrier permeability and alters cerebral microvascular tight junction protein distribution. Brain Res. 2004; 1027: 48-58.

76. Hawkins B.T., Brown R.C., Davis T.P. Smo-king and ischemic stroke: a role for nicotine? Trends Pharmacol. 2002; 23: 78-82.

77. Hawkins B.T., Davis T.P. The Blood-Brain Barrier/Neurovascular Unit in Health and Disease. Pharmacol Rev. 2005; 57: 173-185.

78. Hayashi K., Nakao S., Nakaoke R., Nakagawa S., Kitagawa N., Niwa M. Effects of hypoxia on endothelial/pericytic co-culture model of the blood-brain barrier. Regul. Pept. 2004; 123: 77-83.

79. Huber J.D., Egleton R.D., Davis T.P. Molecular physiology and pathophysiology of tight junctions in the blood-brain barrier. Trends Neurosci. 2001; 24: 719-725.

80. Huber J.D., Hau V.S., Borg L., Campos C.R., Egleton R.D., Davis T.P. Blood-brain barrier tight junctions are altered during a 72-h exposure to lambdacarrageenan-induced inflammatory pain. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2002; 283: 1531-1537.

81. Huber J.D., Witt K.A., Hom S., Egleton R.D., Mark K.S., Davis T.P. Inflammatory pain alters blood-brain barrier permeability and tight junctional protein expression. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2001; 280: 1241-1248.

82. Ilzecka J. The structure and function of blood-brain barrier in ischaemic brain stroke process. Ann. Univ. Mariae Curie Sklodowska. 1996; 51:123-127.

83. Ito U., Go K.G., Walker J.T. Experimental cerebral ischemia in mongolian gerbils. Behavior of the blood-brain barrier. Acta Neuropath. 1976; 34: 1-6.

84. Kalman M. GFAP expression withdraws – a trend of glial evolution? Brain Res. Bulletin. 2002; 57: 509-511.

85. Kempski O. Cerebral edema. Semin. Nephrol. 2001; 21: 303-307.

86. Kondo T., Kinouchi H., Kawase M., Yoshimoto T. Astroglial cells inhibit the increasing permeability of brain endothelial cell monolayer following hypoxia/reoxygenation. Neurosci Lett. 1996; 208: 101-104.

87. Lee J.C., Olszewski J. Increased cerebrovascular permeability after repeated electroshocks. Neurology. 1996; 11: 515-519.

88. Liebner S., Fischmann A., Rascher G., Duffner F., Grote E.H., Kalbacher H., Wolburg H. Claudin-1 and claudin-5 expression and tight junction morphology are altered in blood vessels of human glioblastoma multiforme. Acta Neuropathol. (Berl.). 2000; 100: 323-331.

89. Liu Y., Wu Y., Lee J.C., Xue H., Pevny L.H., Kaprielian Z., Rao M.S. Oligodendrocyte and astrocyte development in rodents: an in situ and immunohistological analysis during embryonic development. Glia. 2002; 40: 25-43.

90. Lцscher W., Potschka H. Role of drug efflux transporters in the brain for drug disposition and treatment of brain diseases. Progress in Neurobiology. 2005; 76 (1): 22-76.

91. Lцscher W., Potschka H. Blood-Brain Barrier Active Efflux Transporters: ATP-Binding Cassette Gene Family. NeuroRx. 2005; 2 (1): 86-98.

92. Mark K.S., Davis T.P. Cerebral microvascular changes in permeability and tight junctions induced by hypoxia-reoxygenation. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2002; 282: 1485-1494.

93. McQuaid S., Plumb J., Mirakhur M., Kirk J. Abnormal endothelial tight junctions in active lesions and normal-appearing white matter in multiple sclerosis. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2002; 28: 153.

94. Miller D.B., Blekman C.F., O Callagan J.P. An increase glial fibrillary acidic protein follows brain hypertyermia in rats. Brain Res. 1987; 415: 371-374.

95. Minagar A., Alexander J.S. Blood-brain barrier disruption in multiple sclerosis. Mult Scler. 2003; 9: 540-549.

96. Morganti-Kossmann M.C., Rancan M., Stahel P.F., Kossmann T. Inflammatory response in acute traumatic brain injury: a double-edged sword. Curr. Opin. Crit. Care. 2002; 8: 101-105.

97. Morrissey S.P., Stodal H., Zettl U., Simonis C., Jung S., Kiefer R., Lassmann H., Hartung H.P., Haase A., Toyka K.V. In vivo MRI and its histological correlates in acute adoptive transfer experimental allergic encephalomyelitis. Quantification of inflammation and oedema. Brain. 1996; 119: 239-248.

98. Nath A., Maragos W.F., Avison M.J., Schmitt F.A., Berger J.R. Acceleration of HIV dementia with methamphetamine and cocaine. J. Neurovirol. 2001; 7: 66-71.

99. Neuwelt E.A. Mechanisms of disease: the blood–brain barrier. Neurosurgery. 2004; 54: 131-142.

100. Niebroj-Dobosz I., Rafalowska J., Lukasiuk M. Immunochemical analysis of some proteins in cerebrospinal fluid and serum of patients with ischemic strokes. Folia Neuropathol. 1994; 32 (3): 129-137.

101. Padget D.N. The development of the cranial arteries in the human embrio. Carnegie Inst. Publ. 575, Contribution to Embriology. 1948; 32: 205-261.

102. Papadopoulos M.C., Saadoun S., Binder D.K., Manley G.T., Krishna S., Verkman A.S. Molecular mechanisms of brain tumor edema. Neuroscience. 2004; 129: 1011-1020.

103. Papadopoulos M.C., Saadoun S., Woodrow C.J., Davies D.C., Costa-Martins P., Moss R.F., Krishna S., Bell B.A. Occludin expression in microvessels of neoplastic and non-neoplastic human brain. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2001; 27: 384-395.

104. Pardridge W.M. Transport of nutrients and hormones through the blood-brain barrier. Fed. Proc. 1984; 43: 201-204.

105. Pardridge W.M. Neurotrophins, neuroprotection and the blood-brain barrier. Curr. Opin. Investig. Drugs. 2002; 3 (12): 1753-1757.

106. Petty M.A., Lo E.H. Junctional complexes of the blood-brain barrier: permeability changes in neuroinflammation. Prog. Neurobiol. 2002; 68: 311-323.

107. Petty M., Wettstein J. Elements of cerebral microvascular ischaemia. Brain Res. Reviews. 2001; 36: 23-34.

108. Plateel M., Teissier E., Cecchelli R. Hypoxia dramatically increases the nonspecific transport of blood-borne proteins to the brain. J. Neurochem. 1997; 68: 874-877.

109. Pluta R. Blood-brain barrier dysfunction and amyloid precursor protein accumulation in microvascular compartment following ischemia-reperfusion brain injury with 1-year survival. Acta Neurochir. Suppl. 2003; 86: 117-122.

110. Rosengren L.E., Haglid K.G. Long term neu-rotoxicity of styrene. A quantitative study of glil fibrillary acidic protein (GFAP) and S-100. Brit. J. Industr. Med. 1989; 46: 316-320.

111. Sanchez-del-Rio M., Reuter U. Migraine aura: new information on underlying mechanisms. Curr. Opin. Neurol. 2004; 17: 289-293.

112. Seeldrayers P.A., Syha J., Morrissey S.P., Stodal H., Vass K., Jung S., Gneiting T., Lassmann H., Haase A., Hartung H.P. Magnetic resonance imaging investigation of blood-brain barrier damage in adoptive transfer experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Neuroimmunol. 1993; 46: 199-206.

113. Shusta V.E. Blood-Brain Barrier Genomics, Proteomics, and New Transporter Discovery. NeuroRx. 2005; 2 (1): 151-161.

114. Song L., Pachter J.S. Monocyte chemoattractant protein-1 alters expression of tight junction-associated proteins in brain microvascular endothelial cells. Microvasc Res. 2004; 67: 78-89.

115. van Bruggen N., Thibodeaux H., Palmer J.T., Lee W.P., Fu L., Cairns B., Tumas D., Gerlai R., Williams S.P., van Lookeren Campagne M., Ferrara N. VEGF antagonism reduces edema formation and tissue damage after ischemia/reperfusion injury in the mouse brain. J. Clin. Investig. 1999; 104: 1613-1620.

116. Wakai S, Hirokawa N. Development of the blood-brain barrier to horseradish peroxidase in the chick embryo. Cell. Tissue Res. 1978; 195: 195-203.

117. Wardlaw J.M., Sandercock P.A., Dennis M.S., Starr J. Is breakdown of the blood-brain barrier responsible for lacunar stroke, leukoaraiosis and dementia? Stroke. 2003; 34: 806-812.

118. Witt K.A., Mark K.S., Hom S., Davis T.P. Effects of hypoxia-reoxygenation on rat blood-brain barrier permeability and tight junctional protein expression. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003; 285: 2820-2831.

119. Witt K.A., Mark K.S., Huber J., Davis T.P. Hypoxia-inducible factor and nuclear factor kappa-B activation in blood-brain barrier endothelium under hypoxic/reoxygenation stress. J. Neurochem. 2005; 92: 203-214.

120. Wolburg H., Wolburg-Buchholz K., Kraus J., Rascher-Eggstein G., Liebner S., Hamm S., Duffner F., Grote E.H., Risau W., Engelhardt B. Localization of claudin-3 in tight junctions of the blood-brain barrier is selectively lost during experimental autoimmune encephalomyelitis and human glioblastoma multiforme. 2003; Acta Neuropathol. 105: 586-592.

121. Wolka A.M., Huber J.D., Davis T.P. Pain and the blood-brain barrier: obstacles to drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews. 2003; 55: 987-1006.

122. Xiang J., Ennis S.R., Abdelkarim G.E., Fujisawa M., Kawai N., Keep R.F.. Glutamine transport at the blood-brain and blood-cerebrospinal fluid barriers. Neurochem. Int. 2003; 43 (4-5): 279-288.

123. Zhang L., Looney D., Taub D., Chang S.L., Way D., Witte M.H., Graves M.C., Fiala M. Cocaine opens the blood-brain barrier to HIV-1 invasion. J. Neurovirol. 1998; 4: 619-626.

124. Wang H., Dwyer-Lindgren L., Lofgren K.T., Rajaratnam J.K., Marcus J.R., Levin-Rector A., Levitz C.E., Lopez A.D., Murray C.J. Lancet. 2012; 380: 2071-2094.