ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВОСУДОРОЖНОГО ДЕЙСТВИЯ ПРОИЗВОДНОГО ОКСИМА 4-БЕНЗОИЛПИРИДИНА (ГИЖ-298) И ВАЛЬПРОЕВОЙ КИСЛОТЫ НА МОДЕЛИ ЭПИЛЕПТИЧЕСКОГО СТАТУСА У КРЫС С КОБАЛЬТ-ИНДУЦИРОВАННЫМ ОЧАГОМ

Целью настоящего исследования явилось изучение противосудорожного эффекта нового оригинального соединения ГИЖ-298 (оксим 4-бензоилпиридина) в сравнительном аспекте с вальпроевой кислотой (ВК) на модели эпилептического статуса, вызванного гомоцистеина тиолактоном у крыс с кобальт-индуцированным очагом.

Материалы и методы. Моделирование эпилептического статуса проведено с использованием методики создания хронического эпилептогенного очага, вызванного аппликацией кобальта на сенсомоторную зону коры крысы, с последующим внутрибрюшинным введением гомоцистеина тиолактона. Соединения ГИЖ-298 и ВК вводили на фоне развития электрографического статуса и первых моторных проявлений.

Результаты. Установлено, что ГИЖ-298 в дозе 60 мг/кг (внутрибрюшинно) через 50 мин. после введения многократно снижает число продолжительных генерализованных высокоамплитудных разрядов в ипси-, контралатеральной коре (в 46 раз), гиппокампе и гипоталамусе (в 28 раз), вызванных гомоцистеином тиалактона, и устраняет у 100% животных генерализованные тонико-клонические судороги, возникающие в развернутой стадии эпилептического статуса. ВК в дозе 100 мг/кг (внутрибрюшинно) через 3 часа после введения значительно подавляет эпилептическую активность (ЭпА) во всех исследуемых структурах с максимальным значением в гипоталамусе (в 28 раз) и через 5 часов – в ипси- и контралатеральной коре (в 33 раза). При этом ВК устраняет генерализованные моторные проявления эпилептического статуса только у 71% животных, защищая от гибели 86% крыс.

Заключение. Соединение ГИЖ-298 значительно раньше (на 2 часа), чем ВК (100 мг/кг), и в меньшей дозе (60 мг/кг) полностью устраняет электрографические (во всех исследуемых структурах мозга, с наибольшей эффективностью – в контралатеральной коре и гипоталамусе) и поведенческие проявления развернутого эпилептического статуса и предупреждает гибель 100% крыс.

1. Rossetti A. O., Lowenstein D. H. Management of refractory status epilepticus in adults: still more questions than answers. Lancet neurol. 2011; 10: 922-930.

2. Назаров И. П. Эпилептический статус (этиология, патогенез, алгоритм неотложной помощи на догоспитальном этапе и в условиях многопрофильной больницы). Методические рекомендации. 2005; 2-3.

3. Власов П. Н. Внутривенные формы противоэпилептических препаратов в России. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2014; (спецвыпуск 1): 48-53.

4. Гладов Б. П., Подгорная О. А., Власов П. Н. Эпилептический статус: анализ рефрактерных случаев. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2016; (1S): 35-37.

5. Карлов В. А., Власов П. Н., Гладов Б. П., Камелькова Е. Г. Случаи нестандартного подхода в терапии суперрефрактерного эпилептического статуса. Журнал Неврологии и Психиатрии имени С. С. Корсакова. 2015; 9: 54-59.

6. Brown L. A., Levin G. M. Role of propofol in refractory status epilepticus. Annals of Pharmacotherpay. 1998; 32: 1053-9.

7. Treiman D. M., Meyers P. D., Walton N. Y., et al. A comparison of four treatments for generalized convulsive status epilepticus. Veterans Affairs Status Epilepticus Cooperative Study Group. New England Journal of Medicine. 1998; 339: 792-8.

8. Greenblatt D. J., Divoll M. Diazepam versus lorazepam: relationship of drug distribution to duration of clinical action. In: Delgado-Escueta A.V., Wasterlain C. G., Treiman D. M., Porter R. J., eds. Status Epilepticus: Mechanisms of Brain Damage and Treatment. New York. 1983; 48791.

9. Brodie M., Dichter Marc J. A Drug therapy: antiepileptic drugs. New England Journal of Medicine 1996; 334: 168-75.

10. Partinen M., Kovenen J., Nilsson E. Status epilepticus treated by barbiturate anesthesia with continuous monitoring of cerebral function. British Medical Journal. 1981; 282: 520-1.

11. Stecker M. M., Kramer T. H., Raps E. C., O’Meeghan R., Dulaney E., Skaar D. J. Treatment of refractory status epilepticus with propofol: clinical and pharmacokinetic findings. Epilepsia 1998; 39: 18-26.

12. Авакян Г. Н., Неробкова Л. Н., Воронина Т. А., Маркина Н. В., Митрофанов А. А. Влияние карбамазепина на структурно-функциональные связи в развитии эпилептической системы. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002; 2: 7- 10.

13. Bregman F., Le Saux S., Trottier P., Chauvel L., Maurin Y. Chronic Cobalt-induced Epilepsy: Noradrenaline Ionophoresis and Adrenoceptor Binding Studies in the Rat Cerebral Cortex. J. Neural Transmission. 1985; 63: 109-118.

14. Voronina T. A., Stoĭko M. I., Nerobkova L. N., Avakian G. N., Kraĭneva V. A. Effect of phenytoin on neurotoxin homocysteine thiolactone-induced convulsions and epileptic status in rats with cobalt-induced epilepsy. Eksp Klin Farmakol. 2002; 65 (1): 15-8.

15. Walton N. Y., Treiman D. M. Efficacy of ACC-9653 (a phenytoin prodrug) in experimental status epilepticus in the rat. Epilepsy Res. 1990; 5 (2): 165-8.

16. Walton N. Y., Treiman D. M. Valproic acid treatment of experimental status epilepticus. Epilepsy Res. 1992; 12 (3): 199-205.

17. Walton N. Y., Jaing Q., Hyun B., Treiman D. M. Lamotrigine vs. phenytoin for treatment of status epilepticus: comparison in an experimental model. Epilepsy Res. 1996; 24 (1): 19-28.

18. Воронина Т. А., Неробкова Л. Н. Методические указания по изучению противосудорожной активности фармакологических веществ. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М. 2012; 1 (14): 235- 250.

19. Буреш Дж., Петрань М., Захар Д. Электрофизиологические методы исследования в биологии. Мир. 1964; 551.

20. Walton N. Y., Treiman D. M. Experimental secondarily generalized convulsive status epilepticus induced by D, L-homocysteine thiolactone. Epilepsy Res. 1988; 2 (2): 79-86.