Внезапная смерть и генетические эпилептические энцефалопатии: роль нейрокардиальных генов

Синдром внезапной смерти при эпилепсии (SUDEP – сокр. от англ. Sudden unexpected death in epilepsy) является одной из основных причин летальности при этом заболевании. Особенно высок риск SUDEP при генетических эпилептических энцефалопатиях (ЭЭ), что объясняется существованием «нейрокардиальных» генов, одновременно вызывающих и эпилепсию, и жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма. Наиболее вероятно, что жизнеугрожающие аритмии развиваются в критический момент эпилептического приступа. Чаще всего «нейрокардиальные» гены ответственны за функции ионных каналов – натриевых, калиевых и др. Так, при синдроме Драве (патология натриевых каналов), риск SUDEP в 40 раз превышает таковой в общей популяции детей с эпилепсией. В экспериментальных работах у мышей с мутацией SCN1A доказано удлинение интервала QT в момент эпилептического приступа, а также повышенная электрическая возбудимость кардимиоцитов. Повышенный риск SUDEP характерен для ЭЭ, вызванных мутацией в гене SCN8A. Потенциально биомаркерами SUDEP могут быть мутации и в других генах натриевых каналов (SCN4A, SCN10A, SCN11A). Менее изучен риск SUDEP при ЭЭ, обусловленных мутациями калиевых каналов. Возможно, что при генетических каналопатиях существуют дополнительные мутации в других генах, которые могут увеличивать или уменьшать риск SUDEP. Если действительно пациенты с генетическими эпилептическими энцефалопатиями относятся к группе риска по нарушениям сердечного ритма, как причине SUDEP, то они должны тщательно обследоваться и наблюдаться не только у неврологов, но и у кардиологов. Выявленные у них в межприступном периоде нарушения ритма сердца должны мониторироваться и, при необходимости, лечиться медикаментозно или интервенционно. Вероятно, что такое наблюдение и своевременная терапия могут существенно повлиять на прогноз и выживание пациентов с генетическими эпилептическими энцефалопатиями.

1. Jones L. A., Thomas R. H. Sudden death in epilepsy: Insights from the last 25 years. Seizure. 2017 Jan; 44: 232-236. DOI: 10.1016/j.seizure.2016.10.002.

2. Nashef L., So E. L., Ryvlin P., Tomson T. Unifying the definitions of sudden unexpected death in epilepsy. Epilepsia. 2012; 53 (2): 227-33. DOI: 10.1111/j.528-67.2011.03358.x4.

3. Bagnall R. D., Crompton D. E., Semsarian C. Genetic Basis of Sudden Unexpected Death in Epilepsy. Front Neurol. 2017 Jul 20; 8: 348. DOI: 10.3389/fneur.2017.00348.

4. Scheffer I. E., Berkovic S., Capovilla G., Connolly M. B., French J., Guilhoto L., Hirsch E., Jain S., Mathern G. W., Moshé S. L., Nordli D. R., Perucca E., Tomson T., Wiebe S., Zhang Y. H., Zuberi S. M. ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia. 2017 Apr; 58 (4): 512-521. DOI: 10.1111/epi.13709.

5. OMIM (On-line mendelian inheritance of man). Website: https://www.omim.org/search/?index=entry&sort=score+desc%2C+prefix_sort+desc&start=1&limit=10&search=Early+infantile+epileptic+encephalopathy. Accessed: 14.06.2018.

6. Cooper M. S., Mcintosh A., Crompton D. E., McMahon J.M., Schneider A., Farrell K., Ganesan V., Gill D., Kivity S., Lerman-Sagie T., McLellan A., Pelekanos J., Ramesh V., Sadleir L., Wirrell E., Scheffer I. E. Mortality in Dravet syndrome. Epilepsy Res. 2016 Dec; 128: 43-47. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2016.10.006.

7. Nei M., Sperling M. R., Mintzer S., Ho R. T. Long-term cardiac rhythm and repolarization abnormalities in refractory focal and generalized epilepsy. Epilepsia. 2012; 53: e137-40.

8. Schuele S. U. Effects of seizures on cardiac function. Journal of clinical neurophysiology: official publication of the American Electroencephalographic Society. 2009; 26: 302-8.

9. Shmuely S., Sisodiya S. M., Gunning W. B., Sander J. W., Thijs R. D. Mortality in Dravet syndrome: A review. Epilepsy Behav. 2016 Nov; 64 (Pt A): 69-74. DOI: 10.1016/j.yebeh.2016.09.007.

10. Harden C., Tomson T., Gloss D., Buchhalter J., Cross J. H., Donner E., French J. A., Gil-Nagel A., Hesdorffer D. C., Smithson W. H., Spitz M. C., Walczak T. S. Sander J. W., Ryvlin P. Practice guideline summary: Sudden unexpected death in epilepsy incidence rates and risk factors: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology. 2017 Apr 25; 88 (17): 1674-1680. DOI: 10.1212/WNL.0000000000003685.

11. Auerbach D. S., Jones J., Clawson B. C., Offord J., Lenk G. M., Ogiwara I., Yamakawa K., Meisler M. H., Parent J. M., Isom L. L. Altered cardiac electrophysiology and SUDEP in a model of Dravet syndrome. PLoS One. 2013 Oct 14; 8 (10): e77843. DOI: 10.1371/journal.pone.0077843.

12. Glasscock E. Genomic biomarkers of SUDEP in brain and heart. Epilepsy Behav. 2014 Sep; 38: 172-9. DOI: 10.1016/j.yebeh.2013.09.019.

13. Coll M., Allegue C., Partemi S., Mates J., Del Olmo B., Campuzano O., Pascali V., Iglesias A., Striano P., Oliva A., Brugada R. Genetic investigation of sudden unexpected death in epilepsy cohort by panel target resequencing. Int J Legal Med. 2016 Mar; 130 (2): 331-9. DOI: 10.1007/s00414-015-1269-0.

14. Coll M., Striano P., Ferrer-Costa C., Campuzano O., Matés J., Del Olmo B., Iglesias A., Pérez-Serra A., Mademont I., Picó F., Oliva A., Brugada R. Targeted next generation sequencing provides novel clues for associated epilepsy and cardiac conduction dis-order/SUDEP. PLoS One. 2017 Dec 19; 12 (12): e0189618. DOI: 10.1371/journal.pone.0189618.

15. Parisi P., Oliva A., Coll Vidal M., Partemi S., Campuzano O., Iglesias A., Pisani D., Pascali V.L, Paolino M. C., Villa M. P., Zara F., Tassinari C. A., Striano P., Brugada R. Coexistence of epilepsy and Brugada syndrome in a family with SCN5Amutation. Epilepsy Res. 2013 Aug; 105 (3): 415-8. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2013.02.024.

16. Tiron C., Campuzano O., Pérez-Serra A., Mademont I., Coll M., Allegue C., Iglesias A., Partemi S., Striano P., Oliva A., Brugada R. Further evidence of the association between LQT syndrome and epilepsy in a family with KCNQ1pathogenic variant. Seizure. 2015 Feb; 25: 65-7. DOI: 10.1016/j.seizure.2015.01.003.

17. Chanséaume A., Millat G., Roux A. KCNH2 gene new mutation in a patient with prior diagnosis of epilepsy. Rev Neurol (Paris). 2014 Apr; 170 (4): 304-5. DOI: 10.1016/j.neurol.2013.12.006.

18. Goldman A. M., Behr E. R., Semsarian C., Bagnall R. D., Sisodiya S., Cooper P. N. Sudden unexpected death in epilepsy genetics: Molecular diagnostics and prevention. Epilepsia. 2016 Jan; 57 Suppl 1: 17-25. DOI: 10.1111/epi.13232.

19. Dongli Zhang, Xiaoming Liu, Xingqiang Deng. Genetic basis of pediatric epilepsy syndromes (review). Experimental and therapeutic medicine. 2017; 13: 2129-2133. DOI: 10.3892/etm.2017.4267.

20. Shbarou R., Mikati M. A. The Expanding Clinical Spectrum of Genetic Pediatric Epileptic Encephalopathies. Semin Pediatr Neurol. 2016 May; 23 (2): 134-42. DOI: 10.1016/j.spen.2016.06.002.

21. Surges R., Taggart P., Sander J. W., Walker M. C. Too long or too short? New insights into abnormal cardiac repolarization in people with chronic epilepsy and its potential role in sudden unexpected death. Epilepsia. 2010; 51: 738-744. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2010.02571.x.

22. Ergul Y., Ekici B. Tatli B. Nisli K. Ozmen M. QT and P wave dispersion and heart rate variability in patients with Dravet syndrome. Acta Neurol Belg. 2013 Jun; 113 (2): 161-6. DOI: 10.1007/s13760-012-0140-z.

23. Auerbach D. S., Jones J., Clawson B. C., Offord J., Lenk G. M., Ogiwara I., Yamakawa K., Meisler M. H., Parent J. M., Isom L. L. Altered cardiac electrophysiology and SUDEP in a model of Dravet syndrome. PLoS One. 2013 Oct 14; 8 (10): e77843. DOI: 10.1371/journal.pone.0077843.

24. Frasier C. R., Wagnon J. L., Bao Y. O., McVeigh L.G., Lopez-Santiago L.F., Meisler M. H., Isom L. L. Сarrhythmia ina mouse model of sodium channel SCN8A epileptic encephalopathy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Oct 26; PII: 201612746.

25. Mishra V., Karumuri B. K., Gautier N. M., Liu R., Hutson T. N., Vanhoof-Villalba S.L., Vlachos I., Iasemidis L., Glasscock E. Scn2a deletion improves survival and brain-heart dynamics in the Kcna1null mouse model of sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP). Hum Mol Genet. 2017 Jun 1; 26 (11): 2091-2103. DOI: 10.1093/hmg/ddx104.