Ранняя младенческая эпилептическая энцефалопатия 16-го типа: новый клинико-генетический вариант мутации гена TBC1D24

Цель – изучение клинико-электроэнцефалографических и генетических особенностей ранней младенческой эпилептической энцефалопатии (РМЭЭ) 16-го типа у ребенка с гомозиготной мутацией гена TBC1D24.

Материалы и методы. Проведено динамическое наблюдение, обследование и лечение девочки М. в возрасте 1 г 2 мес. с идентифицированными мутациями в гене TBC1D24. Секвенирование ДНК нового поколения (полнокзомное секвенирование) осуществлялось на платформе Illumina HiSeq 1500 (США). Динамический ЭЭГ-видеомониторинг проводился посредством системы «Энцефалан-Видео» на базе РМ-ЭЭГ-19/26 «ЭНЦЕФАЛАН-РМ» (НПКФ «Медиком МТД», Таганрог, Россия).

Результаты. По данным анамнеза, на 22-й день жизни у девочки М. отмечались вокализмы с тоническим напряжением конечностей, с 2 мес. отмечались фокальные миоклонии и миоклоно-клонии, с 4 мес. – реактивация тонических приступов с криком, в последующем – также миоклонии век, периоральный миоклонус, офтальмоклонии, альтернирующие гемиконвульсии и тонико-клонические приступы. Семейный анамнез по эпилепсии не отягощен, родители отрицают наличие родственной связи, однако, вероятно, являются дальними родственниками. В неврологическом статусе обращали на себя внимание гипотонически-астатический синдром и нарушение психо-моторного развития. При ЭЭГ-видеомониторировании отмечено наличие множественных ЭЭГ-негативных мультифокальных миоклоний в сочетании с дистоническими гиперкинезами и двигательными автоматизмами, редкостью возникновения типичных эпилептиформных разрядов, но был идентифицирован левополушарный височный очаг пик-волновых комплексов низкого индекса. Терапия вальпроатами, барбитуратами и леветирацетамом не оказала существенного эффекта, но с умеренно позитивным влиянием бензодиазепинов (клоназепам); рекомендован перевод на клобазам. Идентифицирована генетически детерминированная энцефалопатия развития и эпилептическая энцефалопатия – ранняя младенческая эпилептическая энцефалопатия 16-го типа (OMIM#615338) с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленная ранее не описанной гомизиготной мутацией гена TBC1D24, chr:16:2546775 A>C, приводящей к аминокислотной замене Tyr209Ser. В случае планирования деторождения родителями рекомендована преконцепционная диагностика гена TBC1D24 при условии процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

Обсуждение. Несколько вариантов ранней младенческой эпилептической энцефалопатии 16-го типа, обусловленной гомозиготной мутацией гена TBC1D24, описаны в зарубежной литературе начиная с 2010 г. Данный клинический случай более походит на прогрессирующую миоклонус-эпилепсию с дистонией (PMED), что свидетельствует о нозологической самостоятельности этой формы эпилепсии.

Заключение: Дети с фармакорезистентными формами эпилепсии и эпилептическими энцефалопатиями, а также с необычнымми вариантами течения данных заболеваний, нуждаются в генетическом обследовании методиками экзомного секвенирования нового поколения – такими как панель «наследственные эпилепсии», клиническое и полноэкзомное секвенирование.

Все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации.

1. Engel J.R. International League Against Epilepsy (ILAE). A Proposed Diagnostic Schema for People with Epileptic Seizures and with Epilepsy. Epilepsia. 2001; 42 (6): 796-803.

2. Nabbout R., Dulac O. Epilepsy. Genetics of early-onset epilepsy with encephalopathy. Nat Rev Neurol. 2012 Jan 31; 8 (3): 129-30. https://doi.org/10.1038/nrneurol.2012.12.

3. Шарков А.А., Шаркова И.В., Белоусова Е.Д., Дадали Е.Л. Генетика и дифференцированное лечение ранних эпилептических энцефалопатий. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016; 9 (2): 67-73. https://doi.org/10.17116/jnevro20161169267-73.

4. OMIM® (Online Mendelian Inheritance in Man) – An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. Updated February 1, 2019. [Electronic resource] URL: https://omim.org/phenotypicSeries/PS308350?sort=phenotype. Accessed: 25.11.2019.

5. Duru N., Iseri S.A.U., Selcuk N., Tolun A. Early-onset progressive myoclonic epilepsy with dystonia mapping to 16pter-p13.3. J. Neurogenet. 2010; 24: 207-215.

6. Milh M., Falace A., Villeneuve N., Vanni N., Cacciagli P., Assereto S., Nabbout R., Benfenati F., Zara F., Chabrol B., Villard L., Fassio A. Novel compound heterozygous mutations in TBC1D24 cause familial malignant migrating partial seizures of infancy. Hum. Mutat. 2013; 34: 869-872.

7. Campeau P.M., Kasperaviciute D., Lu J.T., Burrage L.C., Kim C., Hori M., Powell B.R., Stewart F., Felix T.M., van den Ende J., Wisniewska M., Kayserili H., Rump P., Nampoothiri S., Aftimos S., Mey A., Nair L.D., Begleiter M.L., De Bie I., Meenakshi G., Murray M.L., Repetto G.M., Golabi M., Blair E., Male A., Giuliano F., Kariminejad A., Newman W.G., Bhaskar S.S., Dickerson J.E., Kerr B., Banka S., Giltay J.C., Wieczorek D., Tostevin A., Wiszniewska J., Cheung S.W., Hennekam R.C., Gibbs R.A., Lee B.H., Sisodiya S.M. The genetic basis of DOORS syndrome: an exome-sequencing study. Lancet Neurol. 2014; 13: 44-58.

8. Hirosawa M., Nagase T., Ishikawa K., Kikuno R., Nomura N., Ohara O. Characterization of cDNA clones selected by the GeneMark analysis from size-fractionated cDNA libraries from human brain. DNA Res. 1999; 6: 329-336.

9. Falace A., Filipello F., La Padula V., Vanni N., Madia F., De Pietri Tonelli D., de Falco F.A., Striano P., Dagna Bricarelli F., Minetti C., Benfenati F., Fassio A., Zara F. TBC1D24, an ARF6-interacting protein, is mutated in familial infantile myoclonic epilepsy. Am. J. Hum. Genet. 2010; 87: 365-370.

10. Corbett M.A., Bahlo M., Jolly L., Afawi Z., Gardner A.E., Oliver K.L., Tan S., Coffey A., Mulley J.C., Dibbens L.M., Simri W., Shalata A., Kivity S., Jackson G.D., Berkovic S.F., Gecz J. A focal epilepsy and intellectual disability syndrome is due to a mutation in TBC1D24. Am. J. Hum. Genet. 2010; 87: 371-375.

11. Guven A., Tolun A. TBC1D24 truncating mutation resulting in severe neurodegeneration. J. Med. Genet. 2013; 50: 199-202.

12. Uytterhoeven V., Kuenen S., Kasprowicz J., Miskiewicz K., Verstreken P. Loss of Skywalker reveals synaptic endosomes as sorting stations for synaptic vesicle proteins. Cell. 2011; 145: 117-132.

13. Zhang L., Hu L., Chai Y., Pang X., Yang T., Wu H. A dominant mutation in the stereocilia-expressing gene TBC1D24 is a probable cause for nonsyndromic hearing impairment. Hum. Mutat. 2014; 35: 814-818.

14. Azaiez H., Booth K.T., Bu F., Huygen P., Shibata S.B., Shearer A.E., Kolbe D., Meyer N., Black-Ziegelbein E.A., Smith R.J.H. TBC1D24 mutation causes autosomal-dominant nonsyndromic hearing loss. Hum. Mutat. 2014; 35: 819-823.

15. Zara F., Gennaro E., Stabile M., Carbone I., Malacarne M., Majello L., Santangelo R., Antonio de Falco F., Bricarelli F.D. Mapping of a locus for a familial autosomal recessive idiopathic myoclonic epilepsy of infancy to chromosome 16p13. Am. J. Hum. Genet. 2000; 66: 1552-1557.

16. Ali R.A., Rehman A.U., Khan S.N., Husnain T., Riazuddin S., Friedman T.B., Ahmed Z.M., Riazuddin S. DFNB86, a novel autosomal recessive non-syndromic deafness locus on chromosome 16p13.3. (Letter) Clin. Genet. 2012; 81: 498-500.

17. Rehman A.U., Santos-Cortez R.L.P., Morell R.J., Drummond M.C., Ito T., Lee K., Khan A.A., Basra M.A.R., Wasif N., Ayub M., Ali R.A., Raza S.I., University of Washington Center for Mendelian Genomics, Nickerson D.A., Shendure J., Bamshad M., Riazuddin S., Billington N., Khan S.N., Friedman P.L., Griffith A.J., Ahmad W., Riazuddin S., Leal S.M., Friedman T.B. Mutations in TBC1D24, a gene associated with epilepsy, also cause nonsyndromic deafness DFNB86. Am. J. Hum. Genet. 2014; 94: 144-152.

18. Luthy K., Mei D., Fischer B., De Fusco M., Swerts J., Paesmans J., Parrini E., Lubarr N., Meijer I.A., Mackenzie K.M., Lee W.-T., Cittaro D., Aridon P., Schoovaerts N., Versees W., Verstreken P., Casari G., Guerrini R. TBC1D24-TLDc-related epilepsy exercise-induced dystonia: rescue by antioxidants in a disease model. Brain. 2019; 142: 2319- 2335.

19. Vatta M., Tennison M.B., Aylsworth A.S., Turcott C.M., Guerra M.P., Eng C.M., Yang Y. A novel STXBP1 mutation causes focal seizures with neonatal onset. J Child Neurol. 2012 Jun; 27 (6): 811-4. https://doi.org/10.1177/0883073811435246.

20. Холин A.A., Заваденко Н.Н., Колпакчи Л.М., Федонюк И.Д., Папикян А.С., Заваденко А.Н., Ильина Е.С. Ранняя младенческая эпилептическая энцефалопатия 4-го типа: особенности клиникоэлектроэнцефалографической эволюции и специфика терапии. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2019; 11 (2): 164-174. https://doi.org/10.17749/2077-8333.2019.11.2.164-174.

21. Mudigoudar B., Weatherspoon S., Wheless J.W. Emerging Antiepileptic Drugs for Severe Pediatric Epilepsies. Semin Pediatr Neurol. 2016 May; 23 (2): 167-79. https://doi.org/10.1016/j.spen.2016.06.003.