Частота встречаемости антиконвульсант-индуцированного дефицита витамина D

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Научные исследования последних лет существенно расширили представления о роли витамина D в организме человека. Первой и важной предпосылкой для суждения о широком внескелетном спектре его эффектов явилось то, что рецепторы витамина D экспрессируются практически во всех тканях [1]. Это свидетельствует о важной роли витамина D в различных физиологических процессах. В настоящее время показано, что витамин D через свои рецепторы участвует в регуляции до 10% всех генов человека [2–5].

Известно, что противоэпилептические препараты (ПЭП) могут изменять обмен витамина D у пациентов, страдающих эпилепсией. В связи с этим препараты витамина D предлагают рассматривать как компонент симптоматической терапии ПЭП-индуцированных нежелательных реакций (НР), а также болезнь-модифицирующей терапии эпилепсии, поскольку на животной модели и на людях показан потенциальный противоэпилептический эффект этого нутриента [6–10].

В последние годы стало очевидно, что длительное (более 2 лет) применение ПЭП ассоциировано со снижением минеральной плотности костей (МПК), особенно при использовании энзим-индуцирующих ПЭП у детей и у лиц старше 40 лет. ПЭП-индуцированные дефицит витамина D и остеопороз отмечены и у пациентов, принимающих энзим-ингибирующие ПЭП. Описано усиление обмена витамина D в костной ткани и повышение костной резорбции у больных на фоне приема ПЭП [11–15].

Цель – анализ исследований частоты встречаемости дефицита витамина D, индуцированного приемом ПЭП, у пациентов с эпилепсией.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Проведен поиск полнотекстовых публикаций на русском и английском языках в базах данных еLibrary, PubMed/MEDLINE, ClinicalKey, Google Scholar за последние 5 лет (с января 2016 г. по декабрь 2021 г.). Поиск осуществляли с использованием ключевых слов и их комбинаций на русском и английском языках: «эпилепсия» (“epilepsy”), «антиконвульсант» (“anticonvulsant”), «противоэпилептический препарат» (“antiepileptic drug”), «нежелательная реакция» (“adverse reaction”), «дефицит витамина D» (“vitamin D deficiency”), «минеральная плотность костей» (“bone mineral density”). Анализировали оригинальные исследования, систематические обзоры, метаанализы, кокрейновские обзоры. Исключали абстракты, если отсутствовал полный доступ к публикации, тезисы конференций, постеры, исследования с сомнительными результатами. Для подготовки систематического обзора использовали руководство PRISMA (англ. Preferred Reporting Items for Systematic reviews and MetaAnalyses) 2020 г.

После получения результатов поиска в указанных базах данных исключали вручную дублирующие публикации. На этом этапе была сформирована первичная база текстов. Затем проведен поиск среди списков литературы отобранных эпидемиологических, клинических и экспериментальных исследований, что позволило выявить дополнительные источники.

В базе данных PubMed/MEDLINE идентифицировано 425 публикаций, среди которых требуемым характеристикам соответствовала 61, из них 7 были квалифицированы как дублирующие. В базе данных еLibrary найдено 23 статьи, среди которых искомым характеристикам соответствовали 11, из них 2 были дублирующие. Таким образом, в анализ включено 54 зарубежных и 9 отечественных публикаций.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ / RESULTS AND DISCUSSION

Антиконвульсант-индуцированный дефицит витамина D у детей / Аnticonvulsant-induced vitamin D deficiency in children

Целью исследования Y.J. Lee et al. (2015 г.) [16], проведенного в Таиланде, было изучение распространенности и факторов риска дефицита витамина D у детей с эпилепсией на фоне приема ПЭП. Сывороточный уровень 25(ОН)D3 изучали на старте приема ПЭП и в динамике с интервалом 6 и 12 мес. За дефицит витамина D принимали уровень 25(ОН)D3 25 нг/мл и ниже, а за недостаточность – уровень 21–29 нг/мл. Средний возраст детей составил 7,4±5,4 года, средняя продолжительность приема ПЭП – 1,8±0,8 года. По сравнению со стартом приема ПЭП к окончанию периода наблюдения дефицит и недостаточность витамина D были диагностированы в 56,6% и 79,0% случаев соответственно. Средний сывороточный уровень 25(ОН)D3 на старте приема ПЭП составил 31,1±14,7 нг/мл, а к концу периода исследования статистически значимо снизился до 22,2±14,9 нг/мл (р<0,01). Негативный эффект на уровень 25(ОН)D3 в сыворотке крови оказывали следующие факторы: политерапия ПЭП (–16,0±13,6 нг/мл), длительность приема ПЭП 2 года и более (–23,5±9,1 нг/мл). Возраст, этиология эпилепсии, исходы эпилептических приступов, а также тип ПЭП (энзим-индуцирующие и неэнзим-индуцирующие) не оказывали статистически значимого отдаленного эффекта на степень выраженности снижения 25(ОН)D3 в сыворотке крови у детей с эпилепсией. По мнению авторов, высокая пропорция детей с ПЭП-индуцированным дефицитом витамина D и статистически значимое снижение уровня его активного метаболита в сыворотке крови при длительном приеме ПЭП, особенно в режиме политерапии, объясняют важность динамического контроля сывороточного уровня 25(ОН)D3 у детей с эпилепсией как на старте назначения ПЭП, так и в динамике через 6 и 12 мес для своевременного назначения и индивидуального (персонализированного) подхода к выбору дозы препаратов витамина D [16].

C.Y. Fong et al. (2014 г.) [17] исследовали распространенность и факторы риска дефицита витамина D среди детей с эпилепсией на фоне длительного приема ПЭП в Австралии зимой 2011 г. Дефицит витамина D диагностировался при уровне 25(ОН)D3 20 нг/мл и ниже, недостаточность – при диапазоне 21–29 нг/мл. Дефицит витамина D идентифицирован в 22% случаев, недостаточность – в 41% случаев. В результате статистического анализа с использованием множественной логистической регрессии было показано, что дети, получающие более двух ПЭП, или с генетической предрасположенностью статистически значимо чаще имели дефицит витамина D (p<0,01). Авторы обратили внимание на то, что пропорция детей с эпилепсией, длительно принимающих ПЭП, высока независимо от их проживания в субтропиках. Таким образом, мониторинг витамина D в сыворотке крови и дополнительное назначение препаратов витамина D важны при ведении детей с эпилепсией, проживающих в Австралии [17].

C.Y. Fong et al. (2016 г.) [18] провели кросс-секционное исследование роли длительного приема ПЭП как фактора риска развития дефицита витамина D у детей, страдающих эпилепсией, в Малайзии. Все пациенты наблюдались амбулаторно около 1 года (с апреля 2014 г. по апрель 2015 г.). Авторы детально анализировали пубертатный статус, степень пигментации кожи, продолжительность пребывания на солнце, физическую активность, особенности диеты (поступление витамина D, кальция (Са) и фосфора (Р) с пищей), антропометрию и результаты биохимических исследований (25(ОН)D3, щелочная фосфатаза (ЩФ), Са, Р, паратгормон) у всех включенных в исследование пациентов. Дефицит витамина D устанавливали в случае выявления уровня 25(ОН)D3 в сыворотке крови ниже 30 нмоль/л. Медиана возраста детей составила 12,3 года. Сывороточный уровень 25(ОН)D3 варьировал от 7,5 до 140,9 нмоль/л. Дефицит витамина D идентифицирован в 22,5% случаев, недостаточность – в 19,7%. Авторами показано, что политерапия (более одного ПЭП) статистически значимо (p<0,01) повышает риск развития дефицита витамина D у детей с эпилепсией (отношение шансов (ОШ) 2,16). Кроме того, предикторами дефицита витамина D у детей с эпилепсией в Малайзии были: возраст старше 12 лет (ОШ 4,16; индийская этническая группа – ОШ 6,97), длительность пребывания на солнце 30–60 мин в день (ОШ 2,44), длительность экспозиции солнечных лучей менее 30 мин в день (ОШ 3,83), женский пол (ОШ 2,61). Исследователи пришли к выводу, что, несмотря на проживание в тропиках, высока пропорция малайзийских детей с эпилепсией, имеющих риск ПЭП-индуцированного развития дефицита витамина D. Целевые стратегии, включающие адъювантную терапию препаратами витамина D, и изменение стиля жизни, в т.ч. увеличение продолжительности пребывания детей на солнце, могут снизить частоту развития дефицита витамина D, индуцированного приемом ПЭП [18].

Негативное влияние препаратов вальпроевой кислоты (ВК) на уровень 25(ОН)D3 в сыворотке крови у детей в исследовании, описанном ранее, подтверждено и в метаанализе Z. Xu et al. (2019 г.) [19]. Показано статистически значимое снижение сывороточного уровня 25(ОН)D3 у детей, получающих монотерапию ВК. При этом метаанализ показал прогрессирующий кумулятивный негативный эффект ВК на сывороточный уровень 25(ОН)D3 у детей с эпилепсией. Авторы продемонстрировали, что длительная терапия ВК является причиной дефицита витамина D как ПЭП-индуцированной НР у детей различных этнических групп, проживающих в различных странах (независимо от уровня инсоляции) [19].

E.P. Vildiz et al. (2017 г.) [20] провели ретроспективное исследование дефицита витамина D как потенциальной ПЭП-индуцированной НР у детей на основании продолженного определения уровня 25(ОН)D3 в сыворотке крови. Для реализации поставленной цели авторы включили в исследование пациентов, которым впервые назначались ПЭП только в осенние месяцы в период между 2000 и 2014 гг. Выполняли анализ неврологического статуса, результатов магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, соматического статуса, типа и длительности приема ПЭП и сывороточного уровня 25(ОН)D3, а также биохимических маркеров минерального обмена в сыворотке (ЩФ, Са, Р) у всех пациентов. Дефицит витамина D идентифицировали в случае регистрации уровня 25(ОН)D3 ниже 20 нг/мл, а недостаточность – при уровне 21–29 нг/мл. Средний возраст детей составил 9,6±4,3 года. Снижение среднего сывороточного уровня 25(ОН)D3 на фоне приема ПЭП от базового уровня варьировало от 24,4±1,6 до 19,6±10,7 нг/мл к окончанию периода исследования. При этом к концу периода наблюдения дефицит витамина D диагностировался в 54% случаев, а недостаточность – в 25%. Статистически значимыми факторами риска дефицита витамина D у наблюдаемых детей была монотерапия препаратами ВК, карбамазепина (КМЗ), леветирацетама (ЛЕВ) и фенобарбитала (ФБ) [20].

В работе M. Sreedharan et al. (2018 г.) [21] представлены результаты кросс-секционного исследования, проведенного у детей с эпилепсией в Индии с июня 2012 г. по май 2013 г. Целью было изучение эффекта монотерапии КМЗ и препаратами ВК на уровень 25(ОН)D3 в сыворотке крови. Возраст детей варьировал от 2 до 12 лет. Все они получали монотерапию КМЗ или ВК в течение 6 мес. Авторы показали, что 60,7% детей, принимающих КМЗ, и 35,7% детей, получающих ВК, имели признаки дефицита витамина D (уровень 25(ОН)D3 ниже 25 нг/мл) по сравнению с 27,8% в группе контроля. Уровень ЩФ в сыворотке крови по сравнению с контролем повышался только у детей, получавших КМЗ. Таким образом, оба изучаемых ПЭП негативно влияют на сывороточный уровень витамина D. При этом статистически значимо чаще дефицит витамина D как ПЭП-индуцированная НР развивается на фоне длительного приема КМЗ по сравнению с ВК (p<0,05) [21].

T. Durá-Travé et al. (2018 г.) [22] изучили влияние монотерапии ВК и ЛЕВ на развитие дефицита витамина D у детей с эпилепсией в Испании. Средняя доза ВК и ЛЕВ составила 20,7±4,7 и 24,1±7,9 мг/кг/сут соответственно, средняя длительность приема ВК – 2,5±1,4 года, ЛЕВ – 2,3±1,6 года. Средний уровень Ca и 25(ОН)D3 в сыворотке крови у детей с эпилепсией был статистически значимо ниже по сравнению с группой контроля (р<0,05). Авторами найдена отрицательная корреляционная связь (р<0,01) между уровнем 25(ОН)D3 и уровнем ВК в сыворотке (OШ 1,9; 95% ДИ 1,1–3,8). Частота встречаемости дефицита витамина D у детей, получавших ВК (24,1%) и ЛЕВ (35,5%), была статистически значимо выше (р<0,05), чем в группе контроля (14%). Статистический анализ с использованием метода множественной логистической регрессии показал, что монотерапия ЛЕВ (ОШ 3,3) или препаратами ВК (ОШ 1,9) ассоциирована с высоким риском дефицита витамина D [22]. Обращает на себя внимание то, что риск развития дефицита витамина D у детей, получавших ЛЕВ, был выше по сравнению с принимавшими ВК. Эти выводы коррелируют с результатами исследования A. Attilakos et al. (2018 г.) в Греции, изучавших статус витамина D у детей с эпилепсией, получавших монотерапию ЛЕВ [23].

Использование топирамата (ТПМ) у детей приводит к изменению содержания Са, Р и ЩФ в сыворотке крови, а также к снижению МПК, что связывают с изменением обмена витамина D [24].

Антиконвульсант-индуцированный дефицит витамина D и остеопороз у взрослых / Аnticonvulsant-induced vitamin D deficiency and osteoporosis in adults

У взрослых пациентов с эпилепсией, получающих различные ПЭП, также развивается дефицит витамина D. Так, длительное лечение габапентином (ГПН) может привести к статистически и клинически значимому снижению МПК в тазобедренном суставе и поясничном отделе позвоночника [25–31].

В нескольких исследованиях сообщалось о снижении сывороточного уровня 25(ОН)D3, повышении маркеров резорбции костей [32] и значительном снижении МПК при применении окскарбазепина (ОКС) [33].

Показано, что долгосрочный (более 1 года) прием препаратов ВК приводит к уменьшению МПК у взрослых пациентов, страдающих эпилепсией, хотя мультивариантный анализ не продемонстрировал статистически значимой ассоциации между изменениями МПК и паратгормоном, а также уровнем ЩФ и Р в сыворотке крови [34]. Другие авторы связывают эффект ВК со снижением уровня Са и уменьшением активности остеобластов [35].

S. Nagarjukonda et al. (2016 г.) [36] провели исследование уровня 25(ОН)D3 в сыворотке крови у пациентов с эпилепсией на фоне моно- и политерапии ПЭП и в группе контроля. Авторы анализировали также степень экспозиции солнечных лучей, физическую активность и особенности диеты у лиц, включенных в исследование. Среди больных эпилепсией 41% имел дефицит витамина D, 49% – умеренное снижение сывороточного уровня 25(ОН)D3, и лишь в 9% случаев отмечался нормальный уровень этого метаболита. Однако статистически значимых различий сывороточного уровня 25(ОН)D3 в зависимости от пола пациентов с эпилепсией и людей без эпилепсии найдено не было, как и в зависимости от моно- и политерапии ПЭП и степени резистентности эпилептических приступов к ПЭП (p>0,05). Авторы пришли к выводу, что люди, страдающие эпилепсией, нуждаются в коррекции дефицита витамина D более чем в 40% случаев [36].

У пациентов с эпилепсией, получавших ТПМ, сообщалось о легком или умеренном метаболическом ацидозе, приводящем к появлению камней в почках, ТПМиндуцированных остеомаляции и/или остеопороза [37]. Другое исследование с участием 36 женщин, длительное время получавших монотерапию ТПМ, продемонстрировало более низкий уровень паратгормона, умеренную гипокальциемию и повышение метаболизма костной ткани [38].

V. Chandrasekaran et al. (2001 г.) [39] провели кросссекционное исследование ПЭП-индуцированного остеопороза. Было показано, что качество костной ткани, оцененное с помощью показателей МПК и количественного ультразвукового исследования пяточной кости, ниже у мужчин (возраст 24–73 года) по сравнению с женщинами (21–94 года), принимающими ПЭП. Авторы пришли к выводу, что мониторинг здоровья костей, ранняя диагностика ПЭП-индуцированного дефицина витамина D и ПЭП-индуцированного остеопороза у пользователей ПЭП является оправданным [39]. H.A. Valsamis et al. [40] продемонстрировали, что эпилептические приступы не объясняют большинство падений у больных эпилепсией, при этом 2/3 падений происходят в отсутствие судорожных приступов. Падения приводят к высокому риску переломов позвоночника и шейки бедра у пациентов с эпилепсией, имеющих ПЭПиндуцированный остеопороз [40]. Это может быть связано с тем, что некоторые ПЭП имеют неврологические НР, включая сонливость, атаксию, тремор [41].

Антиконвульсант-индуцированное нарушение минеральной плотности костной ткани / Аnticonvulsant-induced bone mineral density disorders

Дефицит витамина D, вызванный приемом ПЭП, является одной из ведущих причин антиконвульсант-индуцированного нарушения минеральной плотности и роста костей у детей и остеопороза у взрослых (рис. 1) [31][42]. Дефицит витамина D, необходимого для роста и ремоделирования костей, обычно рассматривается как причина потери костной массы у пациентов с эпилепсией [43].

Показано, что индукция системы цитохрома Р450 печени (CYP450) ускоряет катаболизм витамина D в его полярные неактивные метаболиты и ослабляет биологически активные формы. Пониженные сывороточные уровни 25(OH)D отмечаются как у взрослых, так и у детей, страдающих эпилепсией [44–48]. Однако обнаружение дефицита витамина D наблюдается не во всех исследованиях, оценивающих влияние ПЭП на здоровье костей, а некоторые авторы приводят доказательства увеличения метаболизма костной ткани даже при отсутствии дефицита витамина D [49–50]. Высказано предположение, что ПЭП первой и второй генераций могут влиять на метаболизм костей через механизмы, связанные не только с индукцией печеночных ферментов.

В исследовании H.C. Fan et al. (2016 г.) [51] более 50% пациентов с эпилепсией, принимающих ПЭП, сообщали о костных аномалиях. Изоферменты CYP450 индуцируются различными группами ПЭП, особенно классическими, такими как бензодиазепины, КМЗ, фенитоин (ФТ) и ВК. Индукция изоферментов CYP450 может вызывать дефицит витамина D, гипокальциемию, повышенный риск переломов и изменение костного обмена, что приводит к нарушению МПК. Новые ПЭП, такие как ЛЕВ, ОКС, ламотриджин, TПМ, ГПН и вигабатрин (ВБ), имеют более широкий спектр безопасности и лучше переносятся, чем классические препараты. Однако влияние этих ПЭП на обмен витамина D и здоровье костей противоречиво. Особое внимание авторы уделили изучению влияния ПЭП на рост костей и метаболизм Са и Р в костях скелета и подчеркнули необходимость настороженности врачей общей практики, неврологов и психиатров в отношении своевременного выявления клинически значимого снижения сывороточного уровня витамина D у больных эпилепсией, требующего назначения препаратов витамина D для коррекции его дефицита, снижения дозы или отмены ПЭП во избежание серьезных нарушений здоровья пациентов и качества их жизни [51].

В связи с тем что низкий уровень 25(ОН)D3 в сыворотке крови часто индуцируется приемом ПЭП, остеопения/ остеопороз являются частым коморбидным эпилепсии состоянием. При этом у детей до 12 лет и у пожилых пациентов с эпилепсией частота ПЭП-индуцированного остеопороза выше, чем в среднем в популяции. Несмотря на растущие с возрастом показатели распространенности и частоты развития остеопороза, исследований, специально изучающих риск снижения МПК и остеопороза позвоночника у людей, принимающих ПЭП, мало [52]. Биологический механизм еще полностью не изучен, но может включать взаимодействие ПЭП с метаболизмом витамина D и последующим метаболизмом костей [39]. Малоподвижность и сниженный уровень инсоляции наряду с приемом ПЭП повышают риск дефицита витамина D у детей и взрослых с фармакорезистентной (труднокурабельной) эпилепсией, длительно пребывающих в стационаре или дома. Показано, что более чем у половины взрослых пациентов стационаров регистрируется дефицит витамина D и ПЭП-индуцированный остеопороз. Больные эпилепсией с частыми приступами, которые вынуждены долго оставаться в домашних условиях, подвержены более высокому риску ПЭПиндуцированного дефицита витамина D из-за недостаточного воздействия солнечного света. Кроме того, пребывание на солнце часто ограничивают у пациентов, которые принимают энзим-индуцирующие ПЭП, такие как КМЗ и ОКЗ, чтобы уменьшить возникновение сыпи, вызванной солнечным светом [53].

Эта совокупность эффектов была продемонстрирована как у детей, так и у взрослых и обычно наблюдается при применении ПЭП, которые индуцируют изоферменты цитохрома CYP450, особенно дифенина, КМЗ и ФБ [41]. Ряд энзим-индуцирующих ПЭП могут увеличивать катаболизм витамина D, что приводит к гипофосфатемии и гипокальциемии [54–56]. Основные негативные эффекты ПЭП в аспекте рассматриваемой нами междисциплинарной проблемы включают гипокальциемию, гипофосфатемию, снижение уровня активных метаболитов витамина D в сыворотке крови, повышение уровня паратгормона и изменение маркеров метаболизма костной ткани. ПЭП, индуцирующие изоферменты CYP450, такие как ФТ, ФБ, КМЗ и примидон, являются наиболее распространенными препаратами, связанными с нарушением МПК (табл. 1). В то же время данные о влиянии ВК и новых ПЭП, таких как ЛМТ, ГПН, ВБ, ЛЕВ и ТПМ (табл. 2), на костный метаболизм и МПК продолжают активно изучаться, поскольку являются противоречивыми [31].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Эпилепсия – распространенное заболевание у детей и взрослых. Энзим-индуцирующие и энзим-ингибирующие ПЭП, а также ПЭП, не метаболизирующиеся в печени, могут оказывать негативное влияние на обмен витамина D у больных эпилепсией. Однако в настоящее время в стандартные протоколы лечения таких пациентов не включены нутриенты и витаминно-минеральные комплексы, содержащие витамин D. Результаты проспективных эпидемиологических и клинико-лабораторных исследований свидетельствуют о том, что частота встречаемости ПЭП-индуцированного дефицита витамина D высока и достигает 40% и более как у детей, так и у взрослых. Регион проживания пациентов с эпилепсией значимо не влияет на данный показатель, хотя факт низкой инсоляции необходимо учитывать.

В целом проведенный нами обзор исследований, посвященных ПЭП-индуцированному дефициту витамина D и, как следствие, нарушению минерализации костной ткани и остеомаляции/остеопороза, свидетельствует о высокой актуальности рассматриваемой междисциплинарной проблемы и необходимости внедрения лабораторного скрининга недостаточности и дефицита витамина D среди детей и взрослых пациентов, страдающих эпилепсией. Особое внимание следует уделять маломобильным пациентам с фармакорезистентной (труднокурабельной) эпилепсией, а также больным, проживающим в регионах с низким уровнем инсоляции. Своевременное назначение витамина D пациентам с эпилепсией является оправданным. Такой подход позволит снизить риск ПЭП-индуцированных нарушений минерализации, развития и роста костей у детей, а также остеопороза и низкоэнергетических переломов костей, в т.ч. шейки бедра и позвоночника, у взрослых больных эпилепсией.