Содержание
Перейти к:
Проблемы диагностики и лечения аутоиммунной эпилепсии
https://doi.org/10.17749/2077-8333/epi.par.con.2023.130
Аннотация
В связи с ростом частоты случаев аутоиммунной эпилепсии актуальным становится вопрос о достоверных клинических и лабораторно-инструментальных критериях, позволяющих установить этиологию заболевания. Дифференцированное определение маркеров-аутоантител дает возможность выбрать наиболее эффективную тактику ведения пациентов. В статье приведены критерии заболевания и диагностические шкалы, представлены особенности клинической картины и ответа на терапию в зависимости от типа синтезируемых аутоантител. Подробно рассматриваются терапевтические линии и точки приложения иммуномодулирующих и противоэпилептических препаратов, применяемых при аутоиммунной эпилепсии, знание которых в совокупности с клинико-лабораторными данными позволяет определить эффективный и безопасный алгоритм терапии.
Ключевые слова
Аутоиммунная эпилепсия,
нейрональные антитела,
высокодозные иммуноглобулины,
кортикостероиды,
моноклональные антитела
Для цитирования:
Шилкина О.С., Тимечко Е.Е., Дмитренко Д.В. Проблемы диагностики и лечения аутоиммунной эпилепсии. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2023;15(2):135–147. https://doi.org/10.17749/2077-8333/epi.par.con.2023.130
For citation:
Shilkina O.S., Timechko E.E., Dmitrenko D.V. Diagnosis and treatment-related issues of autoimmune epilepsy. Epilepsy and paroxysmal conditions. 2023;15(2):135–147. (In Russ.) https://doi.org/10.17749/2077-8333/epi.par.con.2023.130
ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION
В последние годы понятие «аутоиммунная эпилепсия» (АИЭ) получает все большее подтверждение при определении этиологии эпилептических приступов. Снижение их частоты и тяжести при иммуносупрессивной терапии у некоторых пациентов также повысило интерес к АИЭ [1]. По этой причине эпилепсия иммунной этиологии включена в последнюю классификацию Международной Противоэпилептической Лиги (англ. International League Against Epilepsy, ILAE) [2].
Однако продолжается дискуссия о правильной терминологии, особенно в отношении термина «эпилепсия при аутоиммунном энцефалите», учитывая, что многие пациенты избавляются от приступов после иммунотерапии [1][3][4].
В настоящее время выделяют острые симптоматические приступы, вторичные по отношению к аутоиммунному энцефалиту, и аутоиммунно-ассоциированную эпилепсию (ААЭ) с хроническими эпилептическими приступами аутоиммунной этиологии [3].
Обнаружение нейрональных аутоантител имеет важное значение для постановки диагноза аутоиммунного энцефалита [5]. Большинство этих антител нацелены на антигены поверхности клеток нейронов, включая синаптические рецепторы нейротрансмиттеров, ионные каналы или родственные белки. Другая группа антител воздействует на нейрональные внутриядерные или цитоплазматические антигены [6].
Предполагается, что аутоантитела против поверхностных антигенов непосредственно обусловливают неврологические изменения, которые приводят к развитию острого симптоматического приступа (путем антигенной модуляции, рекрутирования иммунных клеток или активации комплемента) [7]. Следовательно, такие случаи часто обратимы при хорошем ответе на иммунотерапию и не требуют пожизненного лечения противоэпилептическими препаратами (ПЭП).
Риск ААЭ, как правило, выше у больных с внутриклеточными нейрональными антителами (предположительно, опосредованным Т-клетками процессом), чем у пациентов с поверхностными антителами (часто непосредственно патогенными). Однако в экспериментальных моделях на животных аутоантитела против поверхностных антигенов оказывали сильное воздействие на белки-мишени с последующим повышением возбудимости и нарушением синаптической функции и пластичности, что приводило к острым симптоматическим приступам, вторичным по отношению к аутоиммунному энцефалиту [8].
Истинная частота ААЭ остается неизвестной, но предполагается, что 6–10% пациентов с поздними приступами могут иметь это заболевание [9]. Так, распространенность ААЭ у пациентов с височной эпилепсией составляет около 5%, тогда как в подгруппе пациентов с височной эпилепсией и склерозом гиппокампа она еще ниже – менее 5% [10][11].
Выявление иммуноопосредованной причины открывает новый путь терапии, который может радикально изменить течение фармакорезистентной эпилепсии [12].
Однако исследование осведомленности неврологов показало, что 11% специалистов никогда не задумывались об АИЭ во время дифференциальной диагностики в реальной клинической практике. До начала лечения 20% врачей считали, что для установления диагноза необходимо выявление положительных нейрональных аутоантител, а 77,6% сообщили, что плохо распознают АИЭ. Также неврологи заявили о дефиците удовлетворительных руководств по диагностике и лечению (88,2%) и лабораторной поддержке (83,7%) [13].
В настоящей статье освещена концепция иммуноопосредованных приступов, представлены современные подходы к их диагностике и лечению.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА / CLINICAL PICTURE
Острые симптоматические приступы, вторичные по отношению к аутоиммунному энцефалиту, имеют острый или подострый характер. Обычно в анамнезе выявляется предшествующий вирусный продромальный период. Частые приступы могут быть первым симптомом, вызывающим подозрения на иммуноопосредованную этиологию заболевания, особенно у пациентов, не имеющих других факторов риска [14]. Регистрируемые эпилептические приступы являются многофокальными и резистентными к фармакотерапии ПЭП. Некоторые типы приступов могут быть патогномоничными для лежащей в их основе иммунной этиологии – например, фациобрахиальные дистонические приступы при аутоиммунном энцефалите с антителами к богатому лейцином инактивируемому глиомой протеину (англ. leucine-rich glioma-inactivated protein 1, 1LGI1) [6][15][16].
Также распространены дополнительные неврологические симптомы, включая вегетативные расстройства, нейроповеденческие проблемы, снижение памяти и двигательные нарушения (табл. 1). У некоторых пациентов может наблюдаться впервые возникший рефрактерный эпилептический статус (англ. new-onset refractory status epilepticus, NORSE) или эпилептический синдром, связанный с фебрильной инфекцией (англ. febrile infection-related epilepsy syndrome, FIRES). Аутоиммунный энцефалит является наиболее частой причиной NORSE (37%) [18].
Таблица 1. Признаки, указывающие на острый симптоматический приступ, связанный с аутоиммунным энцефалитом [17]
Table 1. Signs indicating an acute symptomatic seizure associated with autoimmune encephalitis [17]
|
Клинические симптомы и анамнез / Clinical symptoms and medical history |
|
– Подострое начало (быстрое прогрессирование <3 мес) как минимум одного из следующих симптомов / Subacute onset (rapid progression <3 months) of at least one of the following signs: |
|
• кратковременная потеря памяти / short term memory loss |
|
• измененный уровень сознания, летаргия или изменение личности / altered level of consciousness, lethargy, or personality change |
|
• психиатрические симптомы (психоз, галлюцинации) / psychiatric symptoms (psychosis, hallucinations) |
|
• симптомы поражения ствола мозга (например, атаксия, дизартрия и дисфагия) / brainstem symptoms (e.g., ataxia, dysarthria, and dysphagia) |
|
• глазодвигательные нарушения / oculomotor disorders |
|
• вегетативная функция / autonomic function |
|
• преувеличенная реакция вздрагивания / exaggerated startle response |
|
• дискинезия / dyskinesia |
|
• дистония / dystonia |
|
– Новая очаговая неврологическая симптоматика / New focal neurological symptoms |
|
– Новые приступы, например эпилептический статус (NORSE) и фациобрахиальные дистонические приступы, без ранее диагностированного судорожного синдрома / New seizures, such as status epilepticus (NORSE) and faciobrachial dystonic seizures, without previously diagnosed seizure syndrome |
|
– Продромальные симптомы (головная боль, лихорадка или гриппоподобные симптомы) / Prodromal symptoms (headache, fever, or flu-like symptoms) |
|
– Признаки онкологического заболевания (непреднамеренная потеря веса, ночная потливость и утомляемость) / Signs of oncology disease (unintentional weight loss, night sweats and fatigue) |
|
– Аутоиммунные заболевания в анамнезе / Previous autoimmune diseases |
|
– Семейный анамнез аутоиммунных или онкологических заболеваний / Family history of autoimmune or oncology diseases |
|
Другие вспомогательные лабораторные, нейровизуализационные и нейрофизиологические данные / Other ancillary laboratory, neuroimaging and neurophysiological findings |
|
– Повышение количества лейкоцитов >5 клеток/мм3 и уровня белка в СМЖ // Increased white blood cell count >5 cells/mm3 and CSF protein level |
|
– Обнаружение аутоантител IgG в СМЖ или сыворотке (не IgA или IgM) / Detection of IgG autoantibodies in CSF or serum (not IgA or IgM) |
|
– МРТ головного мозга в режиме Т2-FLAIR / Brain MRI in T2-FLAIR mode: |
|
• гиперинтенсивный сигнал с вовлечением одного или обоих медиальных отделов височных долей (лимбический энцефалит) / hyperintense signal involving one or both medial temporal lobes (limbic encephalitis) |
|
• множественные очаги в сером и белом веществе с признаками воспаления и демиелинизирующего поражения / multiple foci in gray and white matter with signs of inflammation and demyelinating lesions |
|
– ЭЭГ: частые двусторонние височные приступы, «экстремальные дельта-щетки» / EEG: frequent bilateral temporal seizures, “extreme delta brushing” |
Примечание. NORSE (англ. new-onset refractory status epilepticus) – впервые возникший рефрактерный эпилептический статус; СМЖ – спинномозговая жидкость; Ig (англ. immunoglobulin) – иммуноглобулин; МРТ – магнитно-резонансная томография; FLAIR (англ. fluid attenuation inversion recovery) – флюидно-ослабленное инверсионное восстановление; ЭЭГ – электроэнцефалография.
Note. NORSE – new-onset refractory status epilepticus; CSF – cerebrospinal fluid; Ig – immunoglobulin; MRI – magnetic resonance imaging; FLAIR – fluid attenuation inversion recovery; EEG – electroencephalography.
ДИАГНОСТИКА / DIAGNOSIS
Ключом к диагностике острых симптоматических приступов, вторичных по отношению к аутоиммунному энцефалиту или AAЭ, является выявление аутоиммунных нейрональных антител в сыворотке крови и ликворе [5]. Однако использование тестов на антитела может задержать постановку диагноза.
В настоящее время разработаны диагностические критерии для ранней диагностики аутоиммунного энцефалита у взрослых, которые включают:
- подострое начало в течение менее 3 мес дефицита рабочей памяти, измененного психического статуса или психиатрических симптомов;
- не менее одного симптома из следующих [5]:
- новые очаговые изменения в центральной нервной системе (ЦНС), эпилептические приступы, не объясненные ранее существовавшим заболеванием,
- плеоцитоз ликвора и/или изменения по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), подозрительные на энцефалит,
- разумное исключение альтернативной причины.
Для установления аутоиммунной этиологии рекомендуется тестирование с использованием нескольких аутоантител. В некоторых случаях антитела могут присутствовать только в спинномозговой жидкости или сыворотке крови. Например, иммуноглобулин G (англ. immunoglobulin G, IgG) к LGI1 чаще обнаруживается в сыворотке крови, тогда как IgG к рецептору N-метил-D-аспартата (англ. N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR) выявляются только в спинномозговой жидкости в 15% случаев [9]. У 40–50% пациентов скрининг аутоантител будет отрицательным [19][20].
В отношении большинства антител в настоящее время имеются ограниченные данные и доказательства, подтверждающие, что их титры имеют клиническую значимость или помогают прогнозировать клинический ответ на иммунотерапию и выявление онкологического заболевания. Обнаружение неспецифических системных аутоантител, включая антинуклеарные антитела и антитела к тиреопероксидазе, не связано с аутоиммуноопосредованными эпилептическими приступами [21–24].
Например, антитела к тиреопероксидазе неспецифичны и обычно обнаруживаются в общей популяции, не проникают через гематоэнцефалический барьер и не обладают патогенным потенциалом [25]. Однако наличие системного аутоиммунитета может свидетельствовать о предрасположенности к поражению ЦНС. Например, антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты 65 кДа (англ. 65-kDa glutamic acid decarboxylase, GAD65) могут быть обнаружены у людей с сахарным диабетом 1-го типа, аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы и пернициозной анемией, и около 70% пациентов с аутоиммунно обусловленными неврологическими проявлениями имеют одно из этих сопутствующих заболеваний [26].
Первоначальный радиоиммуноанализ, обнаруживший антитела комплекса потенциалзависимых калиевых каналов (англ. voltage gated potassium channel, VGKC), должен выявлять патогенные антитела, которые связываются с экспонированными на поверхности доменами LGI1 и контактин-ассоциированным белком 2 (англ. сontactin-associated protein-like 2, CASPR2), и непатогенные антитела, которые связываются с внутриклеточными доменами комплекса VGKC [27]. В связи с этим некоторые исследователи предлагают избегать тестирования на аутоантитела к VGKC и проводить тест на аутоантитела к LGI1 и CASPR2 только при подозрении на острые симптоматические приступы, вторичные по отношению к аутоиммунному энцефалиту или AAЭ [28][29].
Для прогнозирования присутствия специфических аутоантител разработана и валидизирована шкала оценки риска выявления аутоантител при эпилепсии и энцефалопатии (англ. Antibody Prevalence in Epilepsy and Encephalopathy, APE2) (табл. 2), основанная на клинической оценке [30][31]. Чувствительность и специфичность прогнозирования выявления нейрональных аутоантител составляют 98% и 85% соответственно при оценке более 4 баллов [31].
Таблица 2. Модифицированная шкала оценки риска выявления аутоантител (англ. Antibody Prevalence in Epilepsy and Encephalopathy, APE2) [30]
Table 2. Modified scale for assessing the risk of detecting autoantibodies (Antibody Prevalence in Epilepsy and Encephalopathy, APE2) [30]
|
Критерии / Criteria |
Баллы / Score |
|
Впервые возникшие изменения психического статуса или эпилептические приступы, быстро прогрессирующие в течение 1 года / New-onset, rapidly progressive mental status changes or seizures within 1 year of evaluation |
1 |
|
Вегетативная дисфункция (лабильное артериальное давление, лабильная частота сердечных сокращений, желудочковая тахикардия, асистолия, постуральная гипотензия, гипергидроз) / Autonomic dysfunction (labile blood pressure, hyperhidrosis, asystole, ventricular tachycardia, sustained bradycardia, or orthostatic hypotension) |
1 |
|
Изменения психического статуса (агрессивность, эмоциональная лабильность, взволнованность, психозы) / Neuropsychiatric changes (aggression, emotional lability, agitation, psychosis) |
1 |
|
Наличие онкологического заболевания в анамнезе в течение 5 лет до возникновения неврологической симптоматики / History of underlying malignancy within 5 years before onset of neurologic symptoms |
2 |
|
Вирусная продрома (насморк, боль в горле, субфебрильная температура), оценивается только при отсутствии основного злокачественного новообразования / Viral prodromal illness (runny nose, sore throat, subfebrile temperature), assessed only in the absence of a cancer history within the past 5 years |
2 |
|
Лицевые дискинезии / Facial dyskinesia |
2 |
|
Фациобрахиальная дистония / Faciobrachial dystonia |
3 |
|
Судорожные приступы, рефрактерные как минимум к двум противосудорожным препаратам / Seizures refractory to two or more antiepileptic drugs |
2 |
|
Воспалительные изменения цереброспинальной жидкости (повышение белка в спинномозговой жидкости >50 мг/дл и/или лимфоцитарный плеоцитоз >5 клеток/дл) // Cerebrospinal fluid inflammation manifest as protein >50 mg/dL and/or lymphocytic pleocytosis >5 cells/mcL |
2 |
|
Изменения на МРТ головного мозга в режиме Т2-FLAIR, характерные для лимбического энцефалита (гиперинтенсивный сигнал с вовлечением одной или обеих височных долей, мультифокальное поражение серого и белого вещества с признаками воспалительного или димиелинизирующего процесса) / Brain T2-FLAIR MRI findings of limbic encephalitis (signal hyperintensity in one or both temporal lobes, multifocal grаy and white matter lesions consistent with inflammation or demyelination) |
2 |
|
Общий балл / Total score (если ≥4, рассмотреть возможность тестирования на антитела) / (in case ≥4, consider testing for autoantibodies) |
18 |
Примечание. МРТ – магнитно-резонансная томограмма; FLAIR (англ. fluid attenuation inversion recovery) – флюидно-ослабленное инверсионное восстановление.
Note. MRI – magnetic resonance imaging; FLAIR – fluid attenuation inversion recovery.
Для пациентов с фокальной эпилепсией неизвестной этиологии без нераспознанных признаков энцефалита или с ними M.A. de Bruijn et al. (2021 г.) создали шкалу оценки антител, способствующих появлению признаков и симптомов фокальной эпилепсии (англ. Antibodies Contributing to Focal Epilepsy Signs and Symptoms, ACES) [21]. В данной шкале учитываются следующие симптомы:
- когнитивные нарушения;
- изменения поведения;
- вегетативные симптомы;
- нарушение речи;
- аутоиммунные заболевания в анамнезе;
- гиперинтенсивный сигнал в височных долях по данным МРТ головного мозга.
Наличие каждого симптома оценивается в 1 балл. Оценка более 2 баллов может быть использована для отбора пациентов, нуждающихся в скрининге нейрональных антител [21]. Шкала ACES более чувствительна для пациентов с фокальной эпилепсией без явного энцефалита, поэтому ее с большей вероятностью можно будет использовать в клинических условиях [21].
Хотя шкалы APE2 и ACES были разработаны и проверены для прогнозирования вероятности положительности выявления нейрональных антител, в настоящее время нет единого мнения по установленным критериям диагностики острых симптоматических приступов, вторичных по отношению к аутоиммунному энцефалиту или AAЭ [32]. Несколько исследований поставили под сомнение специфичность положительной реакции на сывороточные нейрональные антитела (например, антитела NMDAR и GAD65), поскольку они были обнаружены у пациентов с широким спектром заболеваний и у здоровых людей [23][32].
Использование тестирования нейрональных антител позволяет оценить риск развития ААЭ и определить дальнейшую тактику лечения (рис. 1). Однако положительный результат на антитела никогда не должен заменять клиническую оценку.
Рис. 1. Алгоритм диагностики аутоиммунной эпилепсии [17].
cNORSE (англ. cryptogenic new-onset refractory status epilepticus) – криптогенный впервые возникший рефрактерный эпилептический статус; LGI1 (англ. leucine-rich glioma-inactivated 1) – богатый лейцином глиома-инактивированный белок 1; CASPR2 (англ. contactin-associated protein 2) – контактин-ассоциированный белок 2; NMDAR (англ. N-methyl-d-aspartate receptor) – N-метил-D-аспартатный рецептор; GABAa/bR (англ. gamma-aminobutyric acid A/B receptor) – рецептор гамма-аминомасляной кислоты A/B; mGluR5 (англ. metabotropic glutamate receptor 5) – метаботропный глутаматный рецептор 5; GlyR (англ. glycine receptor) – глициновый рецептор; AMPAR (англ. alpha amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor) – рецептор альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты; GAD65 (англ. glutamic acid decarboxylase 65-kDa isoform) – изоформа декарбоксилазы глутаминовой кислоты 65 кДа; AAE (англ. autoimmune-associated epilepsy) – аутоиммунно-ассоциированная эпилепсия; ANNA-1 (англ. type 1 antineuronal nuclear antibody) – антинейрональное ядерное антитело 1-го типа; SCLC (англ. small cell lung cancer) – мелкоклеточный рак легкого; ТПО – тиреопероксидаза; АНА – антинуклеарное антитело.
* Антитела к GAD65 >10 000 000 МЕ/л [22] и/или титр радиоиммунного анализа 20 нмоль/л [23] или 2 000 000 ЕД/л [24] – клинически значимы [21]
Figure. 1. Algorithm for diagnosing autoimmune epilepsy [17].
cNORSE – cryptogenic new-onset refractory status epilepticus; LGI1 – leucine-rich glioma-inactivated 1; CASPR2 – contactin-associated protein 2; NMDAR – N-methyl-d-aspartate receptor; GABAa/bR – gamma-aminobutyric acid A/B receptor; mGluR5 – metabotropic glutamate receptor 5; GlyR – glycine receptor; AMPAR – alpha amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor; GAD65 – glutamic acid decarboxylase 65-kDa isoform; AAE – autoimmune-associated epilepsy; ANNA-1 – type 1 antineuronal nuclear antibody; SCLC – small cell lung cancer; TPO – thyroperoxidase; ANA – antinuclear antibody.
* Anti-GAD65 antibodies >10,000,000 IU/L [22] and/or radioimmunoassay titer of 20 nmol/L [23] or 2,000,000 IU/L [24] are clinically significant [21]
Результаты электроэнцефалографии (ЭЭГ) при АИЭ могут включать отсутствие изменений, фокальное или диффузное замедление, эпилептиформные разряды или иктальную эпилептиформную активность. Однако изменения могут отсутствовать и во время фациобрахиальных дистонических приступов, когда эпилептогенный очаг находится глубоко или затрагивает небольшое скопление нейронов для регистрации синхронизированной активности при проведении ЭЭГ [18].
В 30–50% случаев по данным МРТ головного мозга изменения отсутствуют, особенно в начале заболевания. Гиперинтенсивные двусторонние и/или асимметричные изменения на T2-взвешенных изображениях в мезиальных отделах височных долей обычно наблюдаются позже. С другой стороны, нейровизуализационные изменения обусловлены этиологией эпилептических приступов. Так, атрофия гиппокампа, возникающая при NMDAR-энцефалите, потенциально обратима [33].
При LGI1-ассоциированном энцефалите гиппокамп пациентов атрофируется, если иммунотерапия отсрочена [34]. Мультифокальные гиперинтенсивные изменения появляются в коре и подкорковых областях височной и лобной долей на Т2-взвешенном изображении при ГАМК-А-энцефалите1 [35].
Результаты позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) головного мозга обычно неспецифичны, но могут выявить зоны гипер- или гипометаболизма. С другой стороны, по данным A. Baumgartner et al. (2013 г.), исследование с фтордезоксиглюкозой более чувствительно, чем стандартная МРТ, с аномальными результатами у большинства пациентов с острыми симптоматическими приступами, вторичными по отношению к аутоиммунному энцефалиту [36]. В острой фазе нормальное поглощение глюкозы почти наверняка исключает аутоиммунный энцефалит. Более того, у большинства пациентов, у которых была диагностирована структурная этиология эпилепсии, стандартная МРТ была нормальной. Диагноз был поставлен после проведения МРТ по протоколу диагностики эпилепсии или после добавления исследования основания черепа для поиска скрытых энцефалоцеле [36].
ТЕРАПИЯ / THERAPY
Современные клинические испытания показывают, что раннее применение иммунотерапии может эффективно купировать приступы в короткие сроки, а также улучшить клинический исход в долгосрочной перспективе [37].
В настоящее время рекомендуемым лечением первой линии является иммунотерапия с внутривенным введением метилпреднизолона (1 г/сут в течение 3–5 дней), эффективность которого обусловлена множественными механизмами действия кортикостероидов, а также чувствительностью ГАМК-ергических интернейронов гиппокампа, обладающих рецепторами к кортикостерону [4][38][39]. В первую линию терапии также входят лечение внутривенным иммуноглобулином (0,4 г/кг/сут в течение 5 дней), которое уже доказало свою эффективность при терапии фармакорезистентной эпилепсии неаутоиммунной этиологии, и проведение плазмафереза (5 сеансов через день) [4][38][40] (табл. 3).
Таблица 3. Иммунотерапия аутоиммунной эпилепсии [1]
Table 3. Immunotherapy for autoimmune epilepsy [1]
|
Препарат / метод // Drug / method |
Механизм действия / Mode of action |
Побочные эффекты / Side effects |
Режим дозирования / Dosing regimen |
|
Глюкокортикостероиды / Glucocorticosteroids [41][42][43] |
Подавляет активацию лимфоцитов и экспрессию провоспалительных генов / Suppresses lymphocyte activation and expression of pro-inflammatory genes |
Системная инфекция / Systemic infection |
Метилпреднизолон 1 г внутривенно ежедневно в течение 3–5 дней с последующим пероральным приемом стероидов, если это необходимо / Methylprednisolone 1 g intravenously daily for 3 to 5 days followed by oral steroids if needed |
|
Расширяет популяцию Th2 по сравнению с популяцией Th1 / Expands the Th2 population over the Th1 population |
Психиатрические симптомы (бессонница, депрессия, возбуждение, психоз), гипергликемия, синдром Кушинга, язва желудка, тремор, остеопороз, аваскулярный некроз / Psychiatric symptoms (insomnia, depression, agitation, psychosis), hyperglycemia, Cushing's syndrome, gastric ulcer, tremor, osteoporosis, avascular necrosis |
||
|
Высокодозные внутривенные иммуноглобулины / High-dose intravenous immunoglobulins [44][45] |
Блокирует рецептор FcR, истощает FcR и рецептор F(ab')2, вызывая деактивацию как врожденного, так и адаптивного аутоиммунитета / Blocks FcR receptor, depletes FcR and F(ab')2 receptor causing deactivation of both innate and adaptive autoimmunity |
Повышение трансаминаз, индукция аллергии / Transaminase elevation, allergy induction |
400 мг/кг внутривенно ежедневно в течение 5 дней и ежемесячная поддерживающая терапия при необходимости // 400 mg/kg intravenously daily for 5 days and monthly maintenance if needed |
|
Плазмаферез / Plasmapheresis [46] |
Удаление аутоантител и других патологических веществ / Removal of autoantibodies and other pathological substances |
Побочные эффекты, связанные с катетеризацией (сложно применять у пациентов с раздражительностью и вегетативными симптомами) / Side effects associated with catheterization (difficult to administer in patients with irritability and autonomic symptoms) |
1–1,5 объема плазмы за 5–7 сеансов с интервалом 48 ч / 1–1.5 plasma volumes in 5–7 sessions with 48 hour-interval |
|
Ритуксимаб / Rituximab [47–49] |
Моноклональные антитела к CD20 В-клеток / Monoclonal anti-CD20 B cell antibodies |
Системная инфекция (вирусная), реактивация хронической инфекции (HBV, HCV), лимфопения, побочные эффекты, связанные с инфузией (реакция в месте инъекции, сыпь), повышение трансаминаз / Systemic infection (viral), reactivated chronic infection (HBV, HCV), lymphopenia, infusion-related side effects (injection site reaction, rash), elevated transaminases |
375 мг/м2 еженедельная внутривенная инфузия в течение 4 нед и ежемесячная поддерживающая терапия при необходимости // 375 mg/m2 weekly intravenous infusion for 4 weeks and monthly maintenance if needed |
|
Тоцилизумаб / Tocilizumab [50][51] |
Моноклональное антитело к рецептору ИЛ-6 / Anti-IL-6 receptor monoclonal antibody |
Системная инфекция (бактериальная), нейтропения, тромбоцитопения, маскированная лихорадка и повышение СРБ, гиперлипидемия, повышенние трансаминаз / Systemic infection (bacterial), neutropenia, thrombocytopenia, masked fever and elevated CRP, hyperlipidemia, elevated transaminases |
Начальная доза 4 мг/кг с последующим увеличением до 8 мг/кг ежемесячно в зависимости от клинического ответа // Initial dose of 4 mg/kg followed by increased to 8 mg/kg monthly depending on clinical response |
|
Циклофосфамид / Cyclophosphamide [52] |
Алкилирует ДНК активно пролиферирующих лимфоцитов / Alkylates DNA of actively proliferating lymphocytes |
Супрессия клеток костного мозга, бесплодие, геморрагический цистит, алопеция, риск рака, системная инфекция, тошнота, рвота / Bone marrow suppression, infertility, hemorrhagic cystitis, alopecia, cancer risk, systemic infection, nausea, vomiting |
750 мг/м2 ежемесячно внутривенно в течение 3–6 мес (снижение дозы при необходимости) // 750 mg/m2 monthly intravenously for 3–6 months (dose reduction if necessary) |
|
Анакинра / Anakinra [53–55] |
Блокатор рецепторов ИЛ-1 / IL-1 receptor antagonist |
Системная инфекция, головная боль, тошнота, реакция в месте инъекции / Systemic infection, headache, nausea, injection site reaction |
100 мг ежедневно подкожно / 100 mg daily subcutaneously |
|
Бортезомиб / Bortezomib [56][57] |
Ингибирует протеасомы, воздействуя на плазматические клетки, продуцирующие ВВИГ / Proteasome inhibitor acting on IVIG-producing plasma cells |
Системная инфекция, нейтропения, анемия, лейкопения, нейропатия / Systemic infection, neutropenia, anemia, leukopenia, neuropathy |
1,3 мг/м2 бортезомиба + 20 мг дексаметазона внутривенно, подкожно дважды в неделю в течение 2 нед (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом // 1.3 mg/m2 bortezomib + 20 mg dexamethasone intravenously, subcutaneously twice a week for 2 weeks (days 1, 4, 8, and 11) followed by a 10-day break |
|
Азатиоприн / Azathioprine [46][58] |
Ингибирует синтез пуринов, подавляя активно пролиферирующие лимфоциты / Inhibits purine synthesis by actively suppressing lymphocyte proliferation |
Супрессия клеток костного мозга, тератогенное воздействие, тошнота, рвота / Bone marrow suppression, teratogenic effects, nausea, vomiting |
Стартовая доза 1–1,5 мг/кг 1 или 2 раза в день перорально, целевая доза 2–3 мг/кг/сут // Starting dose 1–1.5 mg/kg once or twice daily orally, target dose 2–3 mg/kg/day |
|
Микофенолат мофетил / Mycophenolate mofetil [46][59][60] |
Ингибирует синтез пуринов, подавляя активно пролиферирующие лимфоциты / Inhibits purine synthesis by inhibiting actively proliferating lymphocytes |
Супрессия клеток костного мозга, тератогенное воздействие, тошнота, рвота / Bone marrow suppression, teratogenic effects, nausea, vomiting |
Стартовая доза 500 мг 2 раза в день перорально с целью достижения 1000 мг 2 раза в день / Starting dose of 500 mg twice daily orally to reach 1000 mg twice daily |
Примечание. ИЛ – интерлейкин; ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота; ВВИГ – внутривенные иммуноглобулины; HBV (англ. hepatitis B virus) – вирус гепатита В; HCV (англ. hepatitis С virus) – вирус гепатита С; СРБ – С-реактивный белок.
Note. IL – interleukin; DNA – deoxyribonucleic acid; IVIG - intravenous immunoglobulins; HBV – hepatitis B virus; HCV – hepatitis С virus; CRP – C-reactive protein.
При отсутствии ответа, минимальном ответе (снижение частоты приступов менее чем на 50%) или последующем рецидиве после первоначального улучшения на фоне лечения препаратами первой линии целесообразно начать иммуносупрессивную терапию второй линии с применением таких препаратов, как ритуксимаб или циклофосфамид [4][61].
В недавнем исследовании R.N. McGinty et al. (2021 г.) предположили, что иммунотерапия обычно более эффективна у пациентов с симптоматическими приступами в составе клинической картины аутоиммунного энцефалита, а не у больных с первично выявленной эпилепсией, связанной с положительными результатами нейрональных антител (ААЭ) [62]. Таким образом, клинический фенотип имеет первостепенное значение для определения значимости результатов обследования на наличие аутоантител и подбора терапии.
Как правило, пациенты с выявленными антителами к поверхностным клеточным антигенам с большей вероятностью дают хороший ответ на иммунотерапию, особенно при ранней диагностике заболевания, и имеют лучший общий прогноз, чем больные с антителами к ядерным или цитоплазматическим белкам [4]. Только у небольшой субпопуляции с положительной реакцией на нейрональные поверхностные антитела развивается трудноизлечимая AAЭ [8][63].
Неадекватный ответ на иммунотерапию у пациентов с антителами к внутриклеточным антигенам, вероятно, связан с ранними процессами клеточного воспаления и развитием цитотоксической реакции, приводящей к апоптозу или глиозу, а также может свидетельствовать о неиммунных механизмах развития заболевания [7]. Следует отметить, что тестирование на антитела может быть ложноотрицательным, если проводится после введения иммунотерапии, особенно ритуксимаба.
На сегодняшний день данных о наибольшей эффективности и безопасности тех или иных методов иммуносупрессии недостаточно. Также невозможно с уверенностью сказать, оправданно ли применение препаратов второй или третьей линии терапии при отсутствии эффекта на иммуносупрессию первой линии. Продолжительность и тип поддерживающей иммунотерапии также находятся в стадии изучения, поэтому остается неясным, приносит ли длительная иммуносупрессия в долгосрочной перспективе пользу или вред [64][65].
В недавних исследованиях было обнаружено повышенное содержание цитокинов, включая интерлейкин 1 (ИЛ-1) и ИЛ-6, как в сыворотке, так и в спинномозговой жидкости у некоторых пациентов с ААЭ. По предварительным данным, в таких случаях возможно применение препаратов – модуляторов синтеза цитокинов, например анакинры (ИЛ-1) или тоцилизумаба (ингибитор ИЛ-6) [66–68].
Противоэпилептические препараты часто используются в сочетании с иммунотерапией, хотя их общая эффективность относительно низка [69]. Длительность такой терапии в большинстве случаев зависит от типа синтезируемых аутоантител. Так, большинству пациентов с внутриклеточными антителами, включая GAD65 и Ma1/2, требуется пожизненная терапия ПЭП. Больные с антителами к клеточной поверхности (например, NMDAR>80% и LGI1>70%) могут ограничиться коротким курсом ПЭП-терапии продолжительностью от 6 до 24 мес [37][69–71]. Отдельные данные свидетельствуют о том, что блокаторы натриевых каналов (например, карбамазепин и лакосамид), а также перампанел наиболее эффективны в терапии ААЭ [69].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION
Идентификация нейрональных аутоантител у пациентов с впервые возникшими приступами неизвестной этиологии привела к появлению концепции острых симптоматических приступов, вторичных по отношению к аутоиммунному энцефалиту и ААЭ. Ранняя иммунотерапия может существенно изменить течение заболевания. Однако необходимы исследования для выявления дополнительных биомаркеров, улучшающих диагностику и терапию, а также позволяющих осуществлять мониторинг заболевания.
Будущие исследования должны быть направлены и на поиск оптимальных терапевтических стратегий с определением продолжительности лечения иммуноопосредованных приступов. На молекулярном уровне выяснение точного патофизиологического механизма ААЭ поможет разработать более специфические и эффективные методы лечения. Наконец, понимание генетических факторов риска и новых молекулярных биомаркеров будет способствовать ранней диагностике и достижению терапевтического ответа.
1. ГАМК – гамма-аминомасляная кислота.
Список литературы
1. Jang Y., Kim D.W., Yang K.I., et al. Clinical approach to autoimmune epilepsy. J Clin Neurol. 2020; 16 (4): 519–29. https://doi.org/10.3988/jcn.2020.16.4.519.
2. Scheffer I.E., Berkovic S., Capovilla G., et al. ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia. 2017; 58 (4): 512–21. https://doi.org/10.1111/epi.13709.
3. Steriade C., Britton J., Dale R.C., et al. Acute symptomatic seizures secondary to autoimmune encephalitis and autoimmuneassociated epilepsy: conceptual definitions. Epilepsia. 2020; 61 (7): 1341–51. https://doi.org/10.1111/epi.16571.
4. Toledano M., Britton J.W., McKeon A., et al. Utility of an immunotherapy trial in evaluating patients with presumed autoimmune epilepsy. Neurology. 2014; 82 (18): 1578–86. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000000383.
5. Graus F., Titulaer M.J., Balu R., et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol. 2016; 15 (4): 391–404. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(15)00401-9.
6. Шилкина О.С., Кантимирова Е.А., Усольцева А.А. и др. Аутоиммунная эпилепсия. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2022;14 (1): 74–90. https://doi.org/10.17749/2077-8333/epi.par.con.2022.108.
7. Fang Z., Yang Y., Chen X., et al. Advances in autoimmune epilepsy associated with antibodies, their potential pathogenic molecular mechanisms, and current recommended immunotherapies. Front Immunol. 2017; 8: 395. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00395.
8. Taraschenko O., Fox H.S., Pittock S.J., et al. A mouse model of seizures in anti-N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis. Epilepsia. 2019; 60 (3): 452–63. https://doi.org/10.1111/epi.14662.
9. von Podewils F., Suesse M., Geithner J., et al. Prevalence and outcome of late-onset seizures due to autoimmune etiology: a prospective observational population-based cohort study. Epilepsia. 2017; 58 (9): 1542–50. https://doi.org/10.1111/epi.13834.
10. Elisak M., Krysl D., Hanzalova J., et al. The prevalence of neural antibodies in temporal lobe epilepsy and the clinical characteristics of seropositive patients. Seizure. 2018; 63: 1–6. https://doi.org/10.1016/j.seizure.2018.09.009.
11. Nóbrega A.W. Jr., Gregory C.P., Schlindwein-Zanini R., et al. Mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis is infrequently associated with neuronal autoantibodies. Epilepsia. 2018; 59 (9): e152–6. https://doi.org/10.1111/epi.14534.
12. Ismail F.S., Spatola M., Woermann F.G., et al. Diagnostic challenges in patients with temporal lobe seizures and features of autoimmune limbic encephalitis. Eur J Neurol. 2022; 29 (5): 1303–10. https://doi.org/10.1111/ene.15026.
13. Yavuz E.N.V., Altındağ E., Tüzün E., Baykan B. Do the neurologists recognize autoimmune epilepsy well enough? What is the effect of the pandemic on this matter? Neurol Sci. 2022; 43 (8): 5029–37. https://doi.org/10.1007/s10072-022-06044-5.
14. Панина Ю.С., Дмитренко Д.В., Сапронова М.Р. Клинический случай ранней диагностики аутоиммунной эпилепсии. Доктор.Ру. 2019; 1: 10–3. https://doi.org/10.31550/1727-2378-2019-156-1-10-13.
15. Irani S.R., Michell A.W., Lang B., et al. Faciobrachial dystonic seizures precede LGI1 antibody limbic encephalitis. Ann Neurol. 2011; 69 (5): 892–900. https://doi.org/10.1002/ana.22307.
16. Lv R.J., Ren H.T., Guan H.Z., et al. Seizure semiology: an important clinical clue to the diagnosis of autoimmune epilepsy. Ann Clin Transl Neurol. 2018; 5 (2): 208–15. https://doi.org/10.1002/acn3.520.
17. Chen B., López Chiriboga A.S., Sirven J.I., Feyissa A.M. Autoimmune encephalitise related seizures and epilepsy: diagnostic and therapeutic approaches. Mayo Clin Proc. 2021; 96 (8): 2029–39. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2021.02.019.
18. Gaspard N., Foreman B.P., Alvarez V., et al. New-onset refractory status epilepticus: etiology, clinical features, and outcome. Neurology. 2015; 85 (18): 1604–13. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000001940.
19. Irani S.R., Stagg C.J., Schott J.M., et al. Faciobrachial dystonic seizures: the influence of immunotherapy on seizure control and prevention of cognitive impairment in a broadening phenotype. Brain. 2013; 136 (Pt. 10): 3151–62. https://doi.org/10.1093/brain/awt212.
20. Granerod J., Ambrose H.E., Davies N.W., et al. Causes of encephalitis and differences in their clinical presentations in England: a multicentre, population-based prospective study. Lancet Infect Dis. 2010; 10 (12): 835–44. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(10)70222-X.
21. de Bruijn M.A.A.M., Bastiaansen A.E.M., Mojzisova H., et al. Antibodies contributing to focal epilepsy signs and symptoms score. Ann Neurol. 2021; 89 (4): 698–710. https://doi.org/10.1002/ana.26013.
22. Muñoz-Lopetegi A., de Bruijn M.A.A.M., Boukhrissi S., et al. Neurologic syndromes related to anti-GAD65: clinical and serologic response to treatment. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020; 7 (3): e696. https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000696.
23. Pittock S.J., Yoshikawa H., Ahlskog J.E., et al. Glutamic acid decarboxylase autoimmunity with brainstem, extrapyramidal, and spinal cord dysfunction. Mayo Clin Proc. 2006; 81 (9): 1207–14. https://doi.org/10.4065/81.9.1207.
24. Falip M., Rodriguez-Bel L., Castañer S., et al. Musicogenic reflex seizures in epilepsy with glutamic acid decarbocylase antibodies. Acta Neurol Scand. 2018; 137 (2): 272–6. https://doi.org/10.1111/ane.12799.
25. Mattozzi S., Sabater L., Escudero D., et al. Hashimoto encephalopathy in the 21st century. Neurology. 2020; 94 (2): e217–24. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000008785.
26. McKeon A., Tracy J.A. GAD65 neurological autoimmunity. Muscle Nerve. 2017; 56 (1): 15–27. https://doi.org/10.1002/mus.25565.
27. van Sonderen A., Schreurs M.W., de Bruijn M.A., et al. The relevance of VGKC positivity in the absence of LGI1 and Caspr2 antibodies. Neurology. 2016; 86 (18): 1692–9. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000003300.
28. Michael S., Waters P., Irani S.R. Stop testing for autoantibodies to the VGKC-complex: only request LGI1 and CASPR2. Pract Neurol. 2020; 20 (5): 377–84. https://doi.org/10.1136/practneurol-2019-002494.
29. Lang B., Makuch M., Moloney T., et al. Intracellular and non-neuronal targets of voltage-gated potassium channel complex antibodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017; 88 (4): 353–61. http://doi.org/10.1136/jnnp-2016-314758.
30. Ding S., Gong J., Lin J., et al. Validation of predictive models for autoimmune encephalitis-related antibodies to cell-surface proteins expressed in neurons: a retrospective study based in a hospital. Front Neurol. 2021; 12: 601761. https://doi.org/10.3389/fneur.2021.601761.
31. Dubey D., Pittock S.J., McKeon A. Antibody prevalence in epilepsy and encephalopathy score: increased specificity and applicability. Epilepsia. 2019; 60 (2): 367–9. https://doi.org/10.1111/epi.14649.
32. Hara M., Martinez-Hernandez E., Ariño H., et al. Clinical and pathogenic significance of IgG, IgA, and IgM antibodies against the NMDA receptor. Neurology. 2018; 90 (16): e1386–94. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000005329.
33. Iizuka T., Yoshii S., Kan S., et al. Reversible brain atrophy in anti-NMDA receptor encephalitis: a long-term observational study. J Neurol. 2010; 257 (10): 1686–91. https://doi.org/10.1007/s00415-010-5604-6.
34. Finke C., Prüss H., Heine J., et al. Evaluation of cognitive deficits and structural hippocampal damage in encephalitis with leucine-rich, glioma-inactivated 1 antibodies. JAMA Neurol. 2017; 74 (1): 50–9. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2016.4226.
35. Spatola M., Petit-Pedrol M., Simabukuro M.M., et al. Investigations in GABAA receptor antibody-associated encephalitis. Neurology. 2017; 88 (11): 1012–20. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000003713.
36. Baumgartner A., Rauer S., Masder I., Meyer P.T. Cerebral FDG-PET and MRI findings in autoimmune limbic encephalitis: correlation with autoantibody. J Neurol. 2013; 260: 2744–53. https://doi.org/10.1007/s00415-013-7048-2.
37. Thompson J., Bi M., Murchison A.G., et al. The importance of early immunotherapy in patients with faciobrachial dystonic seizures. Brain. 2018; 141 (2): 348–56. https://doi.org/10.1093/brain/awx323.
38. Quek A.M., Britton J.W., McKeon A., et al. Autoimmune epilepsy: clinical characteristics and response to immunotherapy. Arch Neurol. 2012; 69 (5): 582–93. https://doi.org/10.1001/archneurol.2011.2985.
39. Sapolsky R.M., McEwen B.S., Rainbow T.C. Quantitative autoradiography of [3H] corticosterone receptors in rat brain. Brain Res. 1983; 271 (2): 331–4. https://doi.org/10.1016/00068993(83)90295-0.
40. Al Amrani F., Dudley R., Bello-Espinosa L.E., et al. Intravenous immunoglobulin as a treatment for intractable epilepsy secondary to focal cortical dysplasia: a meta-analysis. Pediatr Neurol. 2017; 76: 79–81. https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2017.07.009.
41. Sunwoo J.S. Corticosteroid treatment in autoimmune encephalitis. J Neurocrit Care. 2017; 10 (2): 60–8. https://doi.org/10.18700/jnc.170029.
42. Vandevyver S., Dejager L., Tuckermann J., Libert C. New insights into the anti-inflammatory mechanisms of glucocorticoids: an emerging role for glucocorticoid-receptor-mediated transactivation. Endocrinology. 2013; 154 (3): 993–1007. https://doi.org/10.1210/en.2012-2045.
43. Mahata B., Zhang X., Kolodziejczyk A.A., et al. Single-cell RNA sequencing reveals T helper cells synthesizing steroids de novo to contribute to immune homeostasis. Cell Rep. 2014; 7 (4): 1130–42. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2014.04.011.
44. Schwab I., Nimmerjahn F. Intravenous immunoglobulin therapy: how does IgG modulate the immune system? Nat Rev Immunol. 2013; 13 (3): 176–89. https://doi.org/10.1038/nri3401.
45. Jang Y., Lee S.T., Kim T.J., et al. High albumin level is a predictor of favorable response to immunotherapy in autoimmune encephalitis. Sci Rep. 2018; 8: 1012. https://doi.org/10.1038/s41598-018-19490-z.
46. Shin Y.W., Lee S.T., Park K.I., et al. Treatment strategies for autoimmune encephalitis. Ther Adv Neurol Disord. 2018; 11: 1756285617722347. https://doi.org/10.1177/1756285617722347.
47. Lee W.J., Lee S.T., Byun J.I., et al. Rituximab treatment for autoimmune limbic encephalitis in an institutional cohort. Neurology. 2016; 86 (18): 1683–91. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000002635.
48. Johnson P.W., Glennie M.J. Rituximab: mechanisms and applications. Br J Cancer. 2001; 85 (11): 1619–23. https://doi.org/10.1054/bjoc.2001.2127.
49. Martin S.T., Cardwell S.M., Nailor M.D., Gabardi S. Hepatitis B reactivation and rituximab: a new boxed warning and considerations for solid organ transplantation. Am J Transplant. 2014; 14 (4): 788–96. https://doi.org/10.1111/ajt.12649.
50. Lee W.J., Lee S.T., Moon J., et al. Tocilizumab in autoimmune encephalitis refractory to rituximab: an institutional cohort study. Neurotherapeutics. 2016; 13 (4): 824–32. https://doi.org/10.1007/s13311-016-0442-6.
51. Shetty A., Hanson R., Korsten P., et al. Tocilizumab in the treatment of rheumatoid arthritis and beyond. Drug Des Devel Ther. 2014; 8: 349– 64. https://doi.org/10.2147/DDDT.S41437.
52. Emadi A., Jones R.J., Brodsky R.A. Cyclophosphamide and cancer: golden anniversary. Nat Rev Clin Oncol. 2009; 6 (11): 638–47. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2009.146.
53. Jang Y., Woo K.A., Lee S.T., et al. Cerebral autoinflammatory disease treated with anakinra. Ann Clin Transl Neurol. 2018; 5 (11): 1428–33. https://doi.org/10.1002/acn3.656.
54. Kenney-Jung D.L., Vezzani A., Kahoud R.J., et al. Febrile infectionrelated epilepsy syndrome treated with anakinra. Ann Neurol. 2016; 80 (6): 939–45. https://doi.org/10.1002/ana.24806.
55. Mertens M., Singh J.A. Anakinra for rheumatoid arthritis: a systematic review. J Rheumatol. 2009; 36 (6): 1118–25. https://doi.org/10.3899/jrheum.090074.
56. Shin Y.W., Lee S.T., Kim T.J., et al. Bortezomib treatment for severe refractory anti-NMDA receptor encephalitis. Ann Clin Transl Neurol. 2018; 5 (5): 598–605. https://doi.org/10.1002/acn3.557.
57. Meister S., Schubert U., Neubert K., et al. Extensive immunoglobulin production sensitizes myeloma cells for proteasome inhibition. Cancer Res. 2007; 67 (4): 1783–92. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN06-2258.
58. Johnson P.J., McFarlane I.G., Williams R. Azathioprine for long-term maintenance of remission in autoimmune hepatitis. N Engl J Med. 1995; 333 (15): 958–63. https://doi.org/10.1056/NEJM199510123331502.
59. Iaccarino L., Rampudda M., Canova M., et al. Mycophenolate mofetil: what is its place in the treatment of autoimmune rheumatic diseases? Autoimmun Rev. 2007; 6 (3): 190–5. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2006.11.001.
60. Ginzler E.M., Aranow C. Mycophenolate mofetil in lupus nephritis. Lupus. 2005; 14 (1): 59–64. https://doi.org/10.1191/0961203305lu2061oa.
61. Titulaer M.J., McCracken L., Gabilondo I., et al. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study. Lancet Neurol. 2013; 12 (2): 157–65. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(12)70310-1.
62. McGinty R.N., Handel A., Moloney T., et al. Clinical features which predict neuronal surface autoantibodies in new-onset focal epilepsy: implications for immunotherapies. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021; 92 (3): 291–4. https://doi.org/10.1136/jnnp-2020-325011.
63. Dubey D., Britton J., McKeon A., et al. Randomized placebo-controlled trial of intravenous immunoglobulin in autoimmune LGI1/CASPR2 epilepsy. Ann Neurol. 2020; 87 (2): 313–23. https://doi.org/10.1002/ana.25655.
64. Irani S.R., Gelfand J.M., Bettcher B.M., et al. Effect of rituximab in patients with leucine-rich, glioma-inactivated 1 antibody-associated encephalopathy. JAMA Neurol. 2014; 71 (7): 896–900. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2014.463.
65. Xu X., Lu Q., Huang Y., et al. Anti-NMDAR encephalitis: a single-center, longitudinal study in China. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020; 7 (1): e633. https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000633.
66. Gofton T.E., Gaspard N., Hocker S.E., et al. New onset refractory status epilepticus research: what is on the horizon? Neurology. 2019; 92 (17): 802–10. http://doi.org/10.1136/practneurol-2020-002534.
67. Jun J.S., Lee S.T., Kim R., et al. Tocilizumab treatment for new onset refractory status epilepticus. Ann Neurol. 2018; 84 (6): 940–5. https://doi.org/10.1002/ana.25374.
68. Sakuma H., Tanuma N., Kuki I., et al. Intrathecal overproduction of proinflammatory cytokines and chemokines in febrile infection-related refractory status epilepticus. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015; 86 (7): 820–2. https://doi.org/10.1136/jnnp-2014-309388.
69. Feyissa A.M., López Chiriboga A.S., Britton J.W. Antiepileptic drug therapy in patients with autoimmune epilepsy. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2017; 4 (4): e353. https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000353.
70. Vogrig A., Joubert B., André-Obadia N., et al. Seizure specificities in patients with antibodymediated autoimmune encephalitis. Epilepsia. 2019; 60 (8): 1508–25. https://doi.org/10.1111/epi.16282.
71. de Bruijn M.A.A.M., van Sonderen A., van Coevorden-Hameete M.H., et al. Evaluation of seizure treatment in antiLGI1, anti-NMDAR, and anti-GABABR encephalitis. Neurology. 2019; 92 (19): e2185–96. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000007475.
Об авторах
О. С. Шилкина
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Шилкина Ольга Сергеевна – к.м.н., невролог Неврологического центра эпилептологии, нейрогенетики и исследований мозга Университетской клиники
ул. Партизана Железняка, д. 1, Красноярск, 660022
Е. Е. Тимечко
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Тимечко Елена Евгеньевна – младший научный сотрудник лаборатории медицинской генетики центра коллективного пользования «Молекулярные и клеточные технологии»
WoS ResearcherID: CAF-2677-2022
ул. Партизана Железняка, д. 1, Красноярск, 660022
Д. В. Дмитренко
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Дмитренко Диана Викторовна – д.м.н., заведующая кафедрой медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института профессионального образования
WoS ResearcherID: H-7787-2016
ул. Партизана Железняка, д. 1, Красноярск, 660022
Рецензия
Для цитирования:
Шилкина О.С., Тимечко Е.Е., Дмитренко Д.В. Проблемы диагностики и лечения аутоиммунной эпилепсии. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2023;15(2):135–147. https://doi.org/10.17749/2077-8333/epi.par.con.2023.130
For citation:
Shilkina O.S., Timechko E.E., Dmitrenko D.V. Diagnosis and treatment-related issues of autoimmune epilepsy. Epilepsy and paroxysmal conditions. 2023;15(2):135–147. (In Russ.) https://doi.org/10.17749/2077-8333/epi.par.con.2023.130
Просмотров:
1583
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
Послать статью по эл. почте 
