Preview

Эпилепсия и пароксизмальные состояния

Расширенный поиск

Аномалии развития коры головного мозга и эпилепсия

https://doi.org/10.17749/2077-8333/epi.par.con.2024.206

Содержание

Перейти к:

Аннотация

Аномалии развития коры (АРК) головного мозга включают большую гетерогенную группу нарушений, связанных с формированием головного мозга и возникающих в пренатальном периоде. Актуальные классификации АРК отражают основные патологические процессы, лежащие в основе их развития. В обзоре дается современное представление о таких типах АКР, как гетеротопии серого вещества и фокальные корковые дисплазии, которые являются распространенной причиной эпилепсии, нередко устойчивой к медикаментозной терапии. Стремительный прогресс в совершенствовании методов нейровизуализации и молекулярной генетике в последние годы существенно увеличил количество распознаваемых форм АРК.

Для цитирования:


Максимова М.Ю., Теплышова А.М. Аномалии развития коры головного мозга и эпилепсия. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2024;16(3):241-249. https://doi.org/10.17749/2077-8333/epi.par.con.2024.206

For citation:


Maksimova M.Yu., Teplyshova A.M. Cortical developmental malformations and epilepsy. Epilepsy and paroxysmal conditions. 2024;16(3):241-249. (In Russ.) https://doi.org/10.17749/2077-8333/epi.par.con.2024.206

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Аномалии развития коры (АРК) головного мозга включают большую гетерогенную группу расстройств, связанных с формированием головного мозга и развивающихся в пренатальном периоде [1]. К АРК относят дезорганизацию (нарушение структуры) коры, патологическую миграцию нейроцитов, изменения объема мозга (микроэнцефалия или мегалэнцефалия) [2]. Нарушение пролиферации/дифференцировки коры мозга (измененный кортикогенез) может быть генетически детерминированным или возникать в результате экзогенного воздействия.

В последние десятилетия достигнуты значительные успехи в понимании генетических и морфологических процессов, лежащих в основе АРК [3][4]. Среди экзогенных причин выделяют инфекционные, токсические, метаболические и сосудистые факторы [1][2]. Тем не менее во многих случаях причина АРК остается невыясненной.

Данные о частоте встречаемости АРК варьируются в зависимости от возрастной группы и географической локализации исследования. По оценкам в глобальном масштабе, уровень распространенности патологии составляет примерно 1 случай на 2,5 тыс. населения [4].

Клинические проявления АРК в виде неврологических, когнитивных, поведенческих, психических нарушений чаще возникают в детском и раннем взрослом возрасте [2]. Их выраженность зависит от типа корковых мальформаций и вовлечения проводящих путей. АРК могут быть случайной находкой при магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга и причиной развития эпилепсии, устойчивой к медикаментозной терапии [5–7]. Диагностика АРК существенно упрощается при использовании клинического, нейровизуализационного с высоким разрешением и генетического исследований [5].

Как отмечается в литературе, при взятии материала для гистологического анализа в случаях хирургического лечения эпилептогенных АРК необходимо ориентироваться на клиническую картину заболевания, данные электрофизиологических и нейровизуализационных исследований [1].

К общим микроскопическим характеристикам АКР относятся1: ламинарная и столбчатая дезорганизация коры, нечеткость границы серого и белого вещества, нарушение миелинизации проводящих путей, глиоз, гетеротопия нейроцитов, волокна Розенталя, баллонные клетки, гигантские нейроциты, незрелые нейроциты, дисморфоз.

КЛАССИФИКАЦИИ / CLASSIFICATIONS

Современные классификации АРК отражают основные патологические процессы, приводящие к их возникновению.

Открытие генов, белков и сигнальных путей, участвующих в развитии коры мозга, углубило понимание патогенеза АРК [1]. Показано, что мутации в одном гене могут ассоциироваться с различными типами АРК, а изменения в разных генах, контролирующих один путь, – вызывать один тип АРК [8][9]. Но, несмотря на полученные данные, некоторые вопросы, касающиеся определений и классификации АРК, остаются неуточненными.

Первая классификация, основанная на нейровизуализации и кортикогенезе, была предложена A.J. Barkovich et al. в 1996 г. [10] и затем неоднократно обновлялась в последующие годы [11][12]. Последняя версия 2012 г. [2] поддерживает концепцию о нарушениях, возникаю- щих на разных стадиях развития коры мозга (табл. 1). АРК подразделяются на три группы: мальформации в связи с патологической нейроцитарной и глиальной пролиферацией и/или апоптозом, мальформации в связи с патологической миграцией и мальформации в связи с патологической организацией коры головного мозга. Получил признание тот факт, что различные стадии кортикогенеза взаимосвязаны и накладываются одна на другую [2]. Кроме того, следует учитывать, что процессы, нарушающие формирование коры головного мозга, могут происходить как в разное время и различных областях головного мозга, так и одновременно [2][9].

Таблица 1. Классификация A.J. Barkovich et al. 2012 г. (сокращенная, модифицированная, адаптированная) [2]

Table 1. 2012 classification by A.J. Barkovich et al. (abridged, modified, adapted) [2]

Группа/подгруппа // Group/subgroup

Описание / Description

Группа I / Group I

Аномалии, возникающие вследствие патологической пролиферации и/или апоптоза нейроцитов и клеток нейроглии / Malformations due to abnormal neuronal and glial proliferation or apoptosis

Микроцефалия (пониженная пролиферация или ускоренный апоптоз) / Microcephaly (reduced proliferation or accelerated apoptosis)

IB

Мегалэнцефалия (повышенная пролиферация или замедленный апоптоз) / Megalencephaly (increased proliferation or decreased apoptosis)

IC

Дисгенезии коры мозга с патологической пролиферацией без неоплазии (фокальная и диффузная дисгенезии, ФКД II типа и др.) / Cortical dysgenesis with abnormal cell proliferation but without neoplasia (focal and diffuse dysgenesis, FCD2, etc.)

ID

Дисгенезии коры мозга с патологической пролиферацией и неоплазией / Cortical dysgenesis with abnormal cell proliferation and neoplasia

1

Неопластические дисгенезии с участием незрелых клеток / Neoplastic dysgenesis with primitive cells

а

Дизэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль / Dysembryoplastic neuroepithelial tumour

2

Неопластические дисгенезии с участием зрелых клеток / Neoplastic dysgenesis with mature cells

а

Ганглиоглиома / Ganglioglioma

b

Ганглиоцитома / Gangliocytoma

Группа II / Group II

Аномалии, возникающие вследствие патологической миграции нейроцитов / Malformations due to abnormal neuronal migration

IIA

Мальформации с нейроэпендимальными аномалиями (перивентрикулярная гетеротопия) / Malformations with neuroependymal abnormalities (periventricular heterotopia)

IIB

Генерализованные нарушения трансмантийной миграции (лиссэнцефалия I типа) / Generalized abnormal transmantle migration (type 1 lissencephaly)

IIC

Локальные нарушения поздней радиальной и тангенциальной трансмантийной миграции (субкортикальная гетеротопия /синдром двойной коры) // Localized abnormal late radial or tangential transmantle migration (subcortical heterotopia / double cortex syndrome)

IID

Чрезмерная миграция нейроцитов через пиальную поверхность коры мозга (мальформации по типу булыжной мостовой / лиссэнцефалия II типа) // Abnormal terminal migration and defects in pial limiting membrane (cobblestone malformation complex / type 2 lissencephaly)

Группа III / Group III

Аномалии, вторичные по отношению к патологическому постмиграционному развитию / Malformations secondary to abnormal postmigrational development

IIIA

Полимикрогирия и шизэнцефалия / Polymicrogyria and schizencephaly

IIIB

Дисгенезия коры мозга, обусловленная врожденными нарушениями метаболизма / Cortical dysgenesis secondary to inborn errors of metabolism

IIIC

ФКД без дисморфных нейронов (ФКД I и III типов) / FCD without dysmorphic neurons (FCD1 and FCD3)

IIID

Постмиграционная микроцефалия / Postmigrational developmental microcephaly

Примечание. ФКД – фокальная корковая дисплазия.

Note. FCD – focal cortical dysplasia.

Пролиферация нейроцитов в конечном мозге плода происходит в период от 5–6-й до 22–25-й недель беременности [13]. Во время стадии пролиферации и апоптоза пирамидные нейроциты и глиальные предшественники образуются из нейроэпителиальных клеток в областях, прилегающих к боковым желудочкам мозга. Базальные и апикальные отростки глиоцитов функционируют как радиальный каркас для миграции нейронов от эпендимы боковых желудочков до мягкой мозговой оболочки [13].

В случае пониженной пролиферации или усиленного апоптоза нейроцитов развивается микроцефалия, в случае повышенной пролиферации или замедленного апоптоза – мегалэнцефалия [1]. При дисгенезии возникают дисморфические нейроциты, характерные для фокальной корковой дисплазии (ФКД) II типа и мегалэнцефалии. Показано, что эти состояния являются следствием мутаций в генах белков метаболического пути mTOR [1].

Миграция нейроцитов начинается на 5–6-й неделях внутриутробного периода, достигает пика между 3-м и 5-м месяцами и завершается на 30–35-й неделях беременности (миграция нейроцитов в мозжечке продолжается до середины второго года жизни) [13]. Миграция нейроцитов к поверхности мозга осуществляется несколькими способами. Наиболее распространена радиальная миграция. Несколько генов путем локальной выработки факторов роста регулируют транспорт созревающих нейроцитов в кору мозга [14]. Вторым способом миграции является тангенциальный [15]. Нарушение миграции нейронов может быть в виде слишком раннего или слишком позднего ее прекращения. Нарушение миграции нейроцитов возникает при дефектах в эпендиме боковых желудочков мозга [16] и приводит к перивентрикулярной узловой гетеротопии. Прерывание миграции нейроцитов обусловлено нарушением функционирования сигнального молекулярного аппарата (тубулины, белки микротрубочек, актины), необходимого для перемещения нейронов из субэпендимальной области в кору мозга [17]. Мутации в генах, контролирующих эти процессы, приводят к АРК, включая лиссэнцефалию, микроцефалию с лиссэнцефалией и дисгирию [17]. Напротив, чрезмерная миграция нейроцитов в лептоменинкс связана с дефектами пиальной поверхности мозга и приводит к полимикрогирии и мальформации по типу булыжной мостовой [18].

Конечный этап формирования коры, называемый постмиграционным развитием, с участием пирамидных и промежуточных нейроцитов характеризуется аксоно-, дендрито- и синаптогенезом [19][20]. Эти процессы тесно связаны с образованием извилин и борозд мозга [19]. Большинство постмиграционных процессов выходит за рамки внутриутробного периода развития плода [19]. К изолированным нарушениям постмиграционного развития относят вторичную микроцефалию, ФКД I типа и некоторые формы дисгирии [2].

При АРК могут вовлекаться ограниченная область коры мозга (ФКД), несколько долей мозга (квадрантная дисплазия), полушарие мозга (гемимегалэнцефалия).

В обзоре рассмотрены различные формы АКР, при которых пациенты с легкими или умеренными неврологическими и когнитивными нарушениями обращаются к врачу по причине возникновения эпилептических приступов.

ГЕТЕРОТОПИИ СЕРОГО ВЕЩЕСТВА ГОЛОВНОГО МОЗГА / GRAY MATTER HETEROTOPIA

Гетеротопии – это АРК, возникающие вследствие нарушенной миграции нейроцитов [5][21]. При данном виде патологии наблюдается атипичная локализация группы нейроцитов в белом веществе или вдоль стенок боковых желудочков мозга [5][21]. Гетеротопии проявляются конгломератами серого вещества и характеризуются изоинтенсивным сигналом во всех режимах МРТ [22]. Гетеротопические очаги серого вещества не накапливают контрастное вещество и не содержат кальцификатов [23].

В зависимости от локализации выделяют перивентрикулярные (субэпендимальные), субкортикальные, лептоменингеальные (маргинальные) гетеротопии серого вещества [2][11]. Если гетеротопия представлена в виде скопления нейроцитов, то она определяется как узловая, если в виде полос серого вещества вдоль стенок боковых желудочков – как ламинарная [5][24].

Перивентрикулярная узловая гетеротопия / Periventricular nodular heterotopia

Перивентрикулярная гетеротопия является наиболее распространенным типом гетеротопий и чаще всего представлена скоплением серого вещества в виде узлов, выстилающих стенку бокового желудочка. Картина гетеротопии зависит от количества, локализации, величины и формы узлов [1]. Число узлов может варьироваться от одного до нескольких, они могут располагаться изолированно или сливаться.

Распространенной является форма диффузной перивентрикулярной узловой гетеротопии, возникающей вследствие мутаций в X-сцепленном гене филамина А (FLNA) [25]. Эта форма описана преимущественно у женщин. Течение заболевания у мужчин более вариабельно. Когнитивные нарушения у мужчин встречаются чаще, чем у женщин [26]. Описана редкая аутосомно-рецессивная форма, ассоциированная с врожденной микроцефалией и двусторонней перивентрикулярной узловой гетеротопией [27]. У детей отмечены выраженные нарушения в развитии.

Другие генетические формы перивентрикулярной узловой гетеротопии ассоциированы с хромосомами 5p15, 5q14.3, 6p25, 6q27 и 7q1123 [28–32]. Однако предполагаемый ген, являющийся причиной гетеротопии, идентифицирован только для формы, связанной с хромосомой 6q27 [33]. Гены ARFGEF2 и FLNA, ассоциированные с перивентрикулярной узловой гетеротопией, регулируют связывание актина, транспортировку везикул, адгезию клеток и функцию радиальных глиальных клеток [27, 34]. Мутации этих генов вызывают аномалии эпендимы – эпителия, выстилающего стенки желудочков мозга [35].

У пациентов с классической Х-сцепленной формой гетеротопии в большинстве случаев выявляют билатеральную сливающуюся перивентрикулярную узловую гетеротопию, которая не затрагивает височные рога боковых желудочков мозга. При этом может наблюдаться гипоплазия червя мозжечка [25].

У пациентов с аутосомно-рецессивной билатеральной перивентрикулярной узловой гетеротопией обнаруживают тяжелую врожденную микроцефалию и истонченную кору мозга с аномальными извилинами [27].

Перивентрикулярная узловая гетеротопия при синдроме поражения задних отделов полушарий мозга ограничена треугольниками в области височных и затылочных рогов боковых желудочков и ассоциируется с полимикрогирией, гипоплазией гиппокампа и мозжечка или гидроцефалией [36].

В редких случаях перивентрикулярная гетеротопия может проявляться в виде толстых полос серого вещества вдоль стенок боковых желудочков (ламинарная гетеротопия) [37].

Подкорковая гетеротопия / Subcortical heterotopia

Подкорковая гетеротопия характеризуется скоплением нейронов в белом веществе полушарий большого мозга. В ряде случаев гетеротопированные нейроциты распространяются от стенки бокового желудочка к коре мозга. «Трансмантийная» гетеротопия представляет собой тонкие полосы серого вещества, состоящие из колоннообразных кластеров нейроцитов или скоплений их по типу объемных образований, имеющих вид криволинейных закрученных узоров [2]. Она иногда захватывает всю долю мозга и при нейровизуализации наблюдается феномен двойной доли мозга [2].

Выделена особая форма подкорковой гетеротопии, которая характеризуется возникновением гигантских извилистых полос серого вещества, симметрично охватывающих оба полушария мозга, и ассоциируется с агенезией мозолистого тела и диффузной полимикрогирией. Для описания этой формы был предложен термин «лентовидная гетеротопия серого вещества мозга». При расположении гетеротопированных нейронов в субкортикальных и глубоких отделах мозга создается иллюзия двойной коры [38][39]. На МРТ-изображениях визуализируются лентовидные полосы серого вещества, проходящие параллельно боковому желудочку и отделенные от коры и третьего желудочка мозга слоями белого вещества [40].

Показано, что подкорковые гетеротопии могут вызываться мутациями в гене DCX (табл. 2) [41]. В этих случаях они наблюдаются у женщин, т.к. ген локализуется на Х-хромосоме. У мужчин с мутациями в гене DCX развивается лиссэнцефалия [42].

Таблица 2. Генетические факторы риска патологической миграции нейроцитов [41]

Table 2. Genetic risk factors of neuronal migration disorders [41]

Тип гетеротопии / Type of heterotopia

Генная мутация / Gene mutation

Характеристики / Characteristics

Перивентрикулярная / Periventricular

– Мутация в гене филамина А (FLNA) / Filamin A gene (FLNA) mutation

– Мутация в гене ARGEF2 / ARGEF2 gene mutation

– Х-сцепленная аутосомно-доминантная форма (внутриутробная гибель плода мужского пола) / X-linked autosomal dominant form (Intrauterine male fetal demise)

– Аутосомно-рецессивная форма (встречается редко) / Autosomal recessive form (rare)

Подкорковая / Subcortical

– Мутация в гене LIS1 (17p13.3) / LIS1 gene (17p13.3) mutation

– Мутация в гене DCX на Х-хромосоме (Xq22.3-q23) / X-chromosome-encoded DCX gene (Xq22.3-q23) mutation

– Х-сцепленная аутосомно-доминантная форма / X-linked autosomal dominant form

– Участки субкортикальной гетеротопии в затылочной области / Occipital subcortical heterotopia

– Задержка психического развития у детей / Mental retardation in children

– Участки субкортикальной гетеротопии в лобной доле / Frontal subcortical heterotopia

– У гетерозиготных женщин наблюдаются подкорковые гетеротопии / Subcortical heterotopia in heterozygous females

– У мужчин выявляют лиссэнцефалию / Lissencephaly is diagnosed in males

Эпилепсия и другие клинические проявления при гетеротопиях / Epilepsy and other clinical manifestations in heterotopias

Клиническая картина у пациентов варьируется в зависимости от типа гетеротопии и генетического синдрома [3]. У 80–90% больных с перивентрикулярной узловой и подкорковой гетеротопиями наблюдается эпилепсия [5]. При подкорковой ламинарной гетеротопии регистрируются резко выраженные неврологические и когнитивные нарушения. Эпилепсия возникает у 50% пациентов с синдромом двойной коры [43][44].

Эпилепсия при гетеротопиях может дебютировать в любом возрасте (как у детей, так и у взрослых). Данные об эффективности медикаментозной терапии противоречивы. Встречаются как поддающиеся лечению, так и фармакорезистентные формы [25].

Установление локализации эпилептогенной области представляет большие трудности в связи с образованием эпилептогенных сетей [45]. Гетеротопические области, выявляемые при иктальной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, служат одной из наиболее частых причин рефрактерных эпилепсий [46]. Исследования с помощью глубинных электродов показали, что эпилептическая активность может регистрироваться как в области гетеротопии и коре мозга [45], так и лишь в узле гетеротопии [47]. При гетеротопиях серого вещества, распространяющихся на обширные области, в случаях микроцефалии и других АРК вероятность возникновения когнитивных, неврологических и психических нарушений возрастает в значительной степени.

ФОКАЛЬНАЯ КОРКОВАЯ ДИСПЛАЗИЯ / FOCAL CORTICAL DYSPLASIA

Гистопатологическая классификация ФКД Международной Противоэпилептической Лиги (англ. International League Against Epilepsy, ILAE) 2022 г. представлена в таблице 3 [48].

Таблица 3. Гистопатологическая классификация фокальной корковой дисплазии Международной Противоэпилептической Лиги (англ. International League Against Epilepsy, ILAE) 2022 г. [48]

Table 3. 2022 International League Against Epilepsy histopathology-based focal cortical cortical dysplasia classification [48]

ФКД I / FCD1

Тип Ia: многочисленные

микроколонки / FCD1a: abundant microcolumns

Тип Ib: аномальная организация / FCD1b: abnormal layering

Тип Ic: вертикальные и горизонтальные аномалии / FCD1c: vertical and horizontal abnormalities

ФКД II / FCD2

Тип IIa: дисморфические нейроны / FCD2a: dysmorphic neurons

Тип IIb: дисморфические нейроны и баллонные клетки / FCD2b: dysmorphic neurons and balloon cells

ФКД III / FCD3

Тип IIIa: нарушение строения коры в сочетании со склерозом гиппокампа / FCD3a: cortical dyslamination associated with hippocampal sclerosis

Тип IIIb: нарушение строения коры в сочетании

с опухолью мозга / FCD3b: cortical dyslamination adjacent to brain tumor

Тип IIIc: нарушение строения коры в сочетании

с сосудистой мальформацией / FCD3c: cortical dyslamination adjacent to vascular malformation

Тип IIId: нарушение строения коры в сочетании

с изменениями мозга, возникшими в раннем возрасте (например, при инсульте) / FCD3d: cortical dyslamination adjacent to lesion acquired during early life, e.g. stroke

Изменения белого вещества

полушарий мозга / White matter alternations

Малые аномалии развития коры мозга с чрезмерной гетеротопией нейронов / Mild malformations of cortical development with excessive heterotopic neurons

Малые мальформации развития коры с гиперплазией олигодендроглии при эпилепсии / Mild malformations of cortical development with ligodendroglial hyperplasia in epilepsy

Аномалии строения коры с гистологическими характеристиками, не соответствующими ФКД I, II или III типа / Abnormality of cortical organization remains ambiguous and histopathological findings not compatible with FCD1, FCD2 or FCD3

Под ФКД I типа понимают патологические изменения гистологической структуры новой коры, возникающие в результате нарушений ее развития. ФКД Iа характеризуется множеством микроколонок, а также наличием гетеротопированных нейроцитов с локализацией в белом веществе и инвазией U-волокон [49][50]. Обе характеристики могут быть обнаружены с помощью методов иммуногистохимии: микроколоны – с помощью антител к NeuN, гетеротопированные нейроны – с помощью MAP2 [51]. ФКД Ib представлена аномальной организацией шести гистологических слоев коры, поэтому данный вариант называют нарушением горизонтальной архитектоники. ФКД Ic сочетает в себе признаки нарушений горизонтальной и вертикальной организации [48].

ФКД II типа наиболее часто встречается у пациентов, перенесших хирургическое лечение эпилепсии, и составляет около 9% всех случаев ФКД, причем в 51% случаев аномалия локализуется в лобной доле [52]. Основная характеристика ФКД II – наличие видоизмененных гигантских нейронов (дисморфических нейронов), значительно более крупных, чем пирамидные клетки. Глиальные клетки в структуре аномалии также увеличены, однако этот признак не является необходимым для диагностики. Специфический признак ФКД IIb и отличие ее от ФКД IIa – наличие клеток, подвергшихся баллонной дистрофии, которые одновременно экспрессируют нейрональные и глиальные белки. Баллонные клетки часто окружают область, в которой сгруппированы дисморфические нейроциты. При этом дисморфические нейроциты являются источником патологической активности, а баллонные клетки – нет. ФКД II типа также характеризуется дезорганизацией шести слоев коры, причем клетки области аномалии расположены менее плотно [51]. В 60% случаев ФКД II типа ассоциирована с соматической мутацией в генах белков метаболического пути mTOR, наиболее часто в гене MTOR при ФКД IIb [53]. Герминальные мутации с потерей функции описаны в основном при ФКД IIa, причем характерен феномен двойного удара: сочетание герминальной мутации с внезапно возникшей соматической приводит к потере защитной функции гетерозиготного аллеля и проявлению патологического признака [54–56].

ФКД III типа представляет собой патологическую организацию неокортекса в сочетании с другими эпилептогенными структурными нарушениями: гиппокампальным склерозом (ФКД IIIа), опухолью головного мозга (ФКД IIIb), сосудистой мальформацией (ФКД IIIc), ишемическими, геморрагическими или воспалительными изменениями, возникшими в раннем возрасте (ФКД IIId). При ФКД IIIа у пациентов со склерозом гиппокампа определяется утрата нейронов 2-го и 3-го слоев коры [57]. Диагностика ФКД IIIb является редкой и требует иммуногистохимической верификации с целью исключения инфильтрации неокортекса глионейрональной опухолью [58][59]. При ФКД IIIc часто обнаруживают сочетание изменений горизонтальной и вертикальной организации коры (синдром Стерджа–Вебера) [60][61]. ФКД IIId, при которой утрачивается 4-й слой коры, обнаруживается преимущественно у мальчиков с перинатальным гипоксическим поражением затылочной доли [62].

Малые мальформации развития коры мозга (англ. mild cortical developmental malformation, mCDM) микроскопически характеризуются расположением гетеротопированных нейроцитов в белом веществе при отсутствии других значимых изменений. При mMCD количество нейронов в 1 мм2 обычно составляет более 30, в противном случае аномалия не является mCDM, что было подтверждено в экспериментах с автоматическим подсчетом NeuN-позитивных нейронов [63].

Кроме того, mCDM с гиперплазией олигодендроглии (англ. mild malformation of cortical development with oligodendroglial hyperplasia in epilapsy, MOGHE) характеризуются также увеличением количества олигодендроглиоцитов, которое составляет более 2200 клеток на 1 мм2 [64][65]. Примерно 45–100% пациентов с MOGHE имеют соматическую мутацию в гене SLC35A2 [66][67]. Показано, что клетки мозговой ткани с этой мутацией отличаются патологическим паттерном гликозилирования [68].

Термин «отсутствие определенного типа ФКД в образце» рекомендуется использовать в случаях, если изменения архитектоники ткани гистологического образца не соответствуют характеристикам полей Бродмана и критериям одного из типов ФКД (для исключения ФКД необходимо проведение окрашивания на NeuN и MAP2) [48].

Для выявления герминальных и соматических мутаций у пациентов с ФКД рекомендуется применение методов ДНК-диагностики. Было выявлено девять генов, мутации в которых приводят к формированию канонической ФКД II типа: AKT3DEPDC5MTORNPLR2NPLR3PIK3CARHEBTSC1 и TSC2. Ген SLC35A2 рекомендуется проанализировать с целью дифференциальной диагностики MOGHE и ФКД Iа [48][66][67]. При описании результатов генетического исследования должны быть указаны значение мутации (усиление или ослабление функции продукта гена), ее локализация, тип биоматериала и методика [48].

МРТ представляет собой важный этап диагностики при обследовании пациентов с фокальной эпилепсией и подозрением на ФКД [69][70]. Так, например, «трансмантийная гетеротопия» является патогномоничным признаком ФКД IIb. Иногда именно этот признак позволяет обнаружить ФКД дна борозды, что впоследствии подтверждается с помощью гистологического исследования [69].

Схема интегральной, в т.ч. поэтапной, диагностики ФКД представлена в таблице 4 [48].

Таблица 4. Схема интегральной диагностики фокальной корковой дисплазии [48]

Table 4. Integrated multi-layered focal cortical dysplasia classification scheme [48]

Этап / Layer

Рекомендация / Recommendation

Этап 1А: гистопатологический диагноз / Layer 1A: histopathology diagnosis

Провести гистопатологическое исследование образца с применением гематоксилин-эозинового и иммуногистохимического окрашивания // Brief description of architectural and/or cytoarchitectural histopathology findings using hematoxylin and eosin and appropriate immunostainings

Этап 1В: гистопатологический подтип по ILAE / Layer 1B: ILAE histopathological subtype

Определить подтип ФКД по ILAE / Assign histopathology findings to the ILAE classification update

Этап 2: ДНК-диагностика / Layer 2: genetic findings

Представить результаты ДНК-диагностики, метод исследования и биологический материал. Если методы ДНК-диагностики недоступны, то необходимо сделать отметку об этом / Describe genetic findings, methodology used, and tissue source. If genetic testing is not available, please indicate it

Этап 3: нейровизуализация / Layer 3: neuroimaging findings

Описать выявленные патологические изменения (локализацию, подтип), а также уточнить метод и протокол нейровизуализации / If a focal abnormality is found, specify (anatomic location, subtype) how it was found including neuroimaging protocol

Интегральный диагноз / Integrated diagnosis

При формулировке диагноза с указанием подтипа ФКД по ILAE необходимо указать, был ли случай МР-негативным / Use the ILAE classification scheme and specify genetic findings, specify if the lesion was MRI positive or negative

Примечание. ФКД – фокальная корковая дисплазия; ILAE (англ. International League Against Epilepsy) – Международная Противоэпилептическая Лига; ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота; МР – магнитно-резонансное исследование.

Note. FCD – focal cortical dysplasia; ILAE – International League Against Epilepsy; MRI – magnetic resonance imaging.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Эпилепсия является одним из частых проявлений при АРК, течение которой зависит от типа корковой мальформации и вовлечения нейронных сетей. Современная классификация АКР отражает нейровизуа- лизационные и гистопатологические изменения, молекулярные и генетические нарушения. Достижения в области методов генетического секвенирования позволят в будущем выявить генетические причины большинства случаев АРК. Полученные результаты могут изменить стратегии диагностики и лечения пациентов с данной патологией.

Список литературы

1. Severino M., Geraldo A.F., Utz N., et al. Definitions and classification of malformations of cortical development: practical guidelines. Brain. 2020; 143 (10): 2874-94. https://doi.org/10.1093/brain/awaa174.

2. Barkovich A.J., Guerrini R., Kuzniecky R.I., et al. A developmental and genetic classification for malformations of cortical development: update 2012. Brain. 2012; 135 (Pt 5): 1348-69. https://doi.org/10.1093/brain/aws019.

3. Guerrini R., Dobyns W.B. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol. 2014; 13 (7): 710-26. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(14)70040-7.

4. Mancini G.M.S. Neuro-MIG: a European network on brain malformations. Eur J Med Genet. 2018; 61 (12): 741-3. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2018.07.011.

5. Barkovich A.J., Dobyns W.B., Guerrini R. Malformations of cortical development and epilepsy. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015; 5 (5): a022392. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a022392.

6. Kuzniecky R. Epilepsy and malformations of cortical development: new developments. Curr Opin Neurol. 2015; 28 (2): 151-7. https://doi.org/10.1097/WCO.0000000000000175.

7. Wirrell E.C., Predicting pharmacoresistance in pediatric epilepsy. Epilepsia. 2013; 54 (Suppl. 2): 19-22. https://doi.org/10.1111/epi.12179.

8. Manzini M.C., Walsh C.A. What disorders of cortical development tell us about the cortex: one plus one does not always make two. Curr Opin Genet Dev. 2011; 21 (3): 333-9. https://doi.org/10.1016/j.gde.2011.01.006.

9. Barkovich J.A. Complication begets clarification in classification. Brain. 2013; 136 (Pt 2): 368-73. https://doi.org/10.1093/brain/awt001.

10. Barkovich A.J., Kuzniecky R.I., Dobyns W.B., et al. A classification scheme for malformations of cortical development. Neuropediatrics. 1996; 27 (2): 59-63. https://doi.org/10.1055/s-2007-973750.

11. Barkovich A.J., Kuzniecky R.I., Jackson G.D., et al. Classification system for malformations of cortical development: update 2001. Neurology. 2001; 57 (12): 2168-78. https://doi.org/10.1212/wnl.57.12.2168.

12. Barkovich A.J., Kuzniecky R., Jackson G.D., et al. A developmental and genetic classification for malformations of malformations of cortical development. Neurology. 2005; 65 (12): 1873-87. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000183747.05269.2d.

13. Bystron I., Blakemore C., Rakic P. Development of the human cerebral cortex: Boulder Committee revisited. Nat Rev Neurosci. 2008; 9 (2): 110-22. https://doi.org/10.1038/nrn2252.

14. Cooper J.A. Molecules and mechanisms that regulate multipolar migration in the intermediate zone. Front Cell Neurosci. 2014; 8: 386. https://doi.org/10.3389/fncel.2014.00386.

15. Tanaka D.H., Nakajima K. Migratory pathways of GABAergic interneurons when they enter the neocortex. Eur J Neurosci. 2012; 35 (11): 1655-60. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2012.08111.x.

16. Lian G., Sheen V.L. Cytoskeletal proteins in cortical development and disease: actin associated proteins in periventricular heterotopia. Front Cell Neurosci. 2015; 9: 99. https://doi.org/10.3389/fncel.2015.00099.

17. Di Donato N., Timms A.E., Aldinger K.A., et al. Analysis of 17 genes detects mutations in 81% of 811 patients with lissencephaly. Genet Med. 2018; 20 (11): 1354-64. https://doi.org/10.1038/gim.2018.8.

18. Radner S., Banos C., Bachay G., et al. β2 and γ3 laminins are critical cortical basement membrane components: ablation of Lamb2 and Lamc3 genes disrupts cortical lamination and produces dysplasia. Dev Neurobiol. 2013; 73 (3): 209-29. https://doi.org/10.1002/dneu.22057.

19. Budday S., Steinmann P., Kuhl E. Physical biology of human brain development. Front Cell Neurosci. 2015; 9: 257. https://doi.org/10.3389/fncel.2015.00257.

20. Chu J., Anderson S.A. Development of cortical interneurons. Neuropsychopharmacology. 2015; 40 (1): 16-23. https://doi.org/10.1038/npp.2014.171.

21. Desikan R.S., Barkovich A.J. Malformations of cortical development. Ann Neurol. 2016; 80 (6): 797-810. https://doi.org/10.1002/ana.24793.

22. Barkovich A.J., Kuzniecky R.I. Gray matter heterotopia. Neurology. 2000; 55 (11): 1603-8. https://doi.org/10.1212/wnl.55.11.1603.

23. Raybaud C., Widjaja E. Development and dysgenesis of the cerebral cortex: malformations of cortical development. Neuroimaging Clin N Am. 2011; 21 (3): 483-543. https://doi.org/10.1016/j.nic.2011.05.014.

24. Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин. М.: БИНОМ; 2019: 896 с. [Karlov V.A. Epilepsy in children and adult women and men. Мoscow: BINOM; 2019: 896 pp. (in Russ.).]

25. Parrini E., Ramazzotti A., Dobyns W.B., et al. Periventricular heterotopia: phenotypic heterogeneity and correlation with Filamin A mutations. Brain. 2006; 129 (Pt 7): 1892-906. https://doi.org/10.1093/brain/awl125.

26. Sheen V.L., Dixon P.H., Fox J.W., et al. Mutations in the X-linked filamin 1 gene cause periventricular nodular heterotopia in males as well as in females. Hum Mol Genet. 2001; 10 (17): 1775-83. https://doi.org/10.1093/hmg/10.17.1775.

27. Sheen V.L., Ganesh V.S., Topcu M., et al. Mutations in ARFGEF2 implicate vesicle trafficking in neural progenitor proliferation and migration in the human cerebral cortex. Nat Genet. 2004; 36 (1): 69-76. https://doi.org/10.1038/ng1276.

28. Sheen V.L., Wheless J.W., Bodell A., et al. Periventricular heterotopia associated with chromosome 5p anomalies. Neurology. 2003; 60 (6): 1033-6. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000052689.03214.61.

29. Cardoso C., Boys A., Parrini E., et al. Periventricular heterotopia, mental retardation, and epilepsy associated with 5q14.3-q15 deletion. Neurology. 2009; 72 (9): 784-92. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000336339.08878.2d.

30. Cellini E., Disciglio V., Novara F., et al. Periventricular heterotopia with white matter abnormalities associated with 6p25 deletion. Am J Med Genet A. 2012; 158A (7): 1793-7. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.35416.

31. Ferland R.J., Gaitanis J.N., Apse K., et al. Periventricular nodular heterotopia and Williams syndrome. Am J Med Genet A. 2006; 140 (12): 1305-11. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.31259.

32. Backx L., Fryns J.P., Marcelis C., et al. Haploinsufficiency of the gene Quaking (QKI) isassociated with the 6q terminal deletion syndrome. Am J Med Genet A. 2010; 152A (2): 319-26. https://doi.org/10.1002/ ajmg.a.33202.

33. Conti V., Carabalona A., Pallesi-Pocachard E., et al. Periventricular heterotopia in 6q terminal deletion syndrome: role of the C6orf70 gene. Brain. 2013; 136 (Pt 11): 3378-94. https://doi.org/10.1093/brain/awt249.

34. Carabalona A., Beguin S., Pallesi-Pocachard E., et al. A glial origin for periventricular nodular heterotopia caused by impaired expression of Filamin-A. Hum Mol Genet. 2012; 21 (5): 1004-17. https://doi.org/10.1093/hmg/ddr531.

35. Ferland R.J., Batiz L.F., Neal J., et al. Disruption of neural progenitors along the ventricular and subventricular zones in periventricular heterotopia. Hum Mol Genet. 2009; 18 (3): 497-516. https://doi.org/10.1093/hmg/ddn377.

36. Pisano T., Barkovich A.J., Leventer R.J., et al. Peritrigonal and temporo-occipital heterotopia with corpus callosum and cerebellar dysgenesis. Neurology. 2012; 79 (12): 1244-51. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31826aac88.

37. Mansour S., Swinkels M., Terhal P.A., et al. Van Maldergem syndrome: further characterisation and evidence for neuronal migration abnormalities and autosomal recessive inheritance. Eur J Hum Genet. 2012; 20 (10): 1024-31. https://doi.org/10.1038/ejhg.2012.57.

38. Теплышова А.М., Гаскин В.В., Кустов Г.В. и др. Подкорковая ламинарная гетеротопия (синдром «двойной коры»). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017; 117 (9-2): 75-9. https://doi.org/10.17116/jnevro20171179275-79.

39. Шнайдер Н.А., Дмитренко Д.В., Говорина Ю.Б. и др. Поздняя диагностика синдрома «двойной коры» у 36-летней пациентки с резистентными атоническими приступами. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2015; 7 (3): 40-5. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2015-3-40-45.

40. Donkol R.H., Moghazy K.M., Abolenin A. Assessment of gray matter heterotopia by magnetic resonance imaging. World J Radiol. 2012; 4 (3): 90-6. https://doi.org/10.4329/wjr.v4.i3.90.

41. Zając-Mnich M., Kostkiewicz A., Guz W., et al. Clinical and morphological aspects of gray matter heterotopia type developmental malformations. Pol J Radiol. 2014; 79: 502-7. https://doi.org/10.12659/ PJR.890549.

42. Котов А.С., Фирсов К.В. Пороки развития коры головного мозга и эпилепсия. Клиническая лекция. Русский журнал детской неврологии. 2022; 17 (3): 63-71. https://doi.org/10.17650/2073-88032022-17-3-63-71.

43. Barkovich A.J., Guerrini R., Battaglia G., et al. Band heterotopia: correlation of outcome with magnetic resonance imaging parameters. Ann Neurol. 1994; 36 (4): 609-17. https://doi.org/10.1002/ana.410360409.

44. Bahi-Buisson N., Guerrini R. Diffuse malformations of cortical development. Handb Clin Neurol. 2013; 111: 653-65. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-52891-9.00068-3.

45. Tassi L., Colombo N., Cossu M., et al. Electroclinical, MRI and neuropathological study of 10 patients with nodular heterotopia, with surgical outcomes. Brain. 2005; 128 (Pt 2): 321-37. https://doi.org/10.1093/brain/awh357.

46. Odabaşi Z., Demirkaya S., Gökçil Z., et al. SPECT and MRI findings in a case of extensive neuronal migration disorder. Clin Neurol Neurosurg. 1997; 99 (4): 276-9. https://doi.org/10.1016/s0303-8467(97)00094-2.

47. Scherer C., Schuele S., Minotti L., et al. Intrinsic epileptogenicity of an isolated periventricular nodular heterotopia. Neurology. 2005; 65 (3): 495-6. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000172350.25380.c7.

48. Najm I., Lal D., Alonso Vanegas M., et al. The ILAE consensus classification of focal cortical dysplasia: an update proposed by an ad hoc task force of the ILAE diagnostic methods commission. Epilepsia. 2022; 63 (8): 1899-919. https://doi.org/10.1111/epi.17301.

49. Blümcke I., Thom M., Aronica E., et al. The clinicopathologic spectrum of focal cortical dysplasias: a consensus classification proposed by an ad hoc Task Force of the ILAE Diagnostic Methods Commission. Epilepsia. 2011; 52 (1): 158-74. https://doi.org/10.1111/j.15281167.2010.02777.x.

50. Sarnat H.B., Hader W., Flores-Sarnat L., Bello-Espinosa L. Synaptic plexi of U-fibre layer beneath focal cortical dysplasias: role in epileptic networks. Clin Neuropathol. 2018; 37 (6): 262-76. https://doi.org/10.5414/NP301103.

51. Mühlebner A., Coras R., Kobow K., et al. Neuropathologic measurements in focal cortical dysplasias: validation of the ILAE 2011 classification system and diagnostic implications for MRI. Acta Neuropathol. 2012; 123 (2): 259-72. https://doi.org/10.1007/s00401-011-0920-1.

52. Blumcke I., Spreafico R., Haaker G., et al. Histopathological findings in brain tissue obtained during epilepsy surgery. N Engl J Med. 2017; 377 (17): 1648-56. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1703784.

53. Baldassari S., Ribierre T., Marsan E., et al. Dissecting the genetic basis of focal cortical dysplasia: a large cohort study. Acta Neuropathol. 2019; 138 (6): 885-900. https://doi.org/10.1007/s00401-019-02061-5.

54. Lee W.S., Stephenson S.E.M., Pope K., et al. Genetic characterization identifies bottom-of-sulcus dysplasia as an mTORopathy. Neurology. 2020; 95 (18): e2542-51. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000010670.

55. Lim J.S., Gopalappa R., Kim S.H., et al. Somatic mutations in TSC1 and TSC2 cause focal cortical dysplasia. Am J Hum Genet. 2017; 100 (3): 454-72. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2017.01.030.

56. Ribierre T., Deleuze C., Bacq A., et al. Second-hit mosaic mutation in mTORC1 repressor DEPDC5 causes focal cortical dysplasia-associated epilepsy. J Clin Invest. 2018; 128 (6): 2452-8. https://doi.org/10.1172/JCI99384.

57. Thom M., Eriksson S., Martinian L., et al. Temporal lobe sclerosis associated with hippocampal sclerosis in temporal lobe epilepsy: neuropathological features. J Neuropathol Exp Neurol. 2009; 68 (8): 928-38. https://doi.org/10.1097/NEN.0b013e3181b05d67.

58. Blümcke I., Aronica E., Becker A., et al. Low-grade epilepsy-associated neuroepithelial tumours - the 2016 WHO classification. Nat Rev Neurol. 2016; 12 (12): 732-40. https://doi.org/10.1038/nrneurol.2016.173.

59. Slegers R.J., Blumcke I. Low-grade developmental and epilepsy associated brain tumors: a critical update 2020. Acta Neuropathol Commun. 2020; 8 (1): 27. https://doi.org/10.1186/s40478-02000904-x.

60. Wang D.D., Blümcke I., Coras R., et al. Sturge-Weber syndrome is associated with cortical dysplasia ILAE type IIIc and excessive hypertrophic pyramidal neurons in brain resections for intractable epilepsy. Brain Pathol. 2015; 25 (3): 248-55. https://doi.org/10.1111/bpa.12172.

61. Miyata H., Kuwashige H., Hori T., et al. Variable histopathology features of neuronal dyslamination in the cerebral neocortex adjacent to epilepsy-associated vascular malformations suggest complex pathogenesis of focal cortical dysplasia ILAE type IIIc. Brain Pathol. 2022; 32 (5): e13052. https://doi.org/10.1111/bpa.13052.

62. Wang D.D., Piao Y.S., Blumcke I., et al. A distinct clinicopathological variant of focal cortical dysplasia IIId characterized by loss of layer 4 in the occipital lobe in 12 children with remote hypoxic-ischemic injury. Epilepsia. 2017; 58 (10): 1697-705. https://doi.org/10.1111/epi.13855.

63. Liu J.Y., Ellis M., Brooke-Ball H., et al. High-throughput, automated quantification of white matter neurons in mild malformation of cortical development in epilepsy. Acta Neuropathol Commun. 2014; 2: 72. https://doi.org/10.1186/2051-5960-2-72.

64. Di Giacomo R., Deleo F., Garbelli R., et al. Mild malformation of cortical development with oligodendroglial hyperplasia (MOGHE): Neurophysiological fingerprints of a new pathological entity. Clin Neurophysiol. 2021; 132 (1): 154-6. https://doi.org/10.1016/j.clinph.2020.11.008.

65. Seetharam R., Nooraine J., Mhatre R., et al. Mild malformation of cortical development with oligodendroglial hyperplasia and epilepsy (MOGHE): a widespread disease with an apparently focal epilepsy. Epileptic Disord. 2021; 23 (2): 407-11. https://doi.org/10.1684/epd.2021.1280.

66. Blümcke I., Coras R., Busch R.M., et al. Toward a better definition of focal cortical dysplasia: an iterative histopathological and genetic agreement trial. Epilepsia. 2021; 62 (6): 1416-28. https://doi.org/10.1111/epi.16899.

67. Bonduelle T., Hartlieb T., Baldassari S., et al. Frequent SLC35A2 brain mosaicism in mild malformation of cortical development with oligodendroglial hyperplasia in epilepsy (MOGHE). Acta Neuropathol Commun. 2021; 9 (1): 3. https://doi.org/10.1186/s40478-020-01085-3.

68. Sim N.S., Seo Y., Lim J.S., et al. Brain somatic mutations in SLC35A2 cause intractable epilepsy with aberrant N-glycosylation. Neurol Genet. 2018; 4 (6): e294. https://doi.org/10.1212/NXG.0000000000000294.

69. Bernasconi A., Cendes F., Theodore W.H., et al. Recommendations for the use of structural magnetic resonance imaging in the care of patients with epilepsy: a consensus report from the International League Against Epilepsy Neuroimaging Task Force. Epilepsia. 2019; 60 (6): 1054-68. https://doi.org/10.1111/epi.15612.

70. Cendes F., Theodore W.H., Brinkmann B.H., et al. Neuroimaging of epilepsy. Handb Clin Neurol. 2016; 136: 985-1014. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-53486-6.00051-X.


Для цитирования:


Максимова М.Ю., Теплышова А.М. Аномалии развития коры головного мозга и эпилепсия. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2024;16(3):241-249. https://doi.org/10.17749/2077-8333/epi.par.con.2024.206

For citation:


Maksimova M.Yu., Teplyshova A.M. Cortical developmental malformations and epilepsy. Epilepsy and paroxysmal conditions. 2024;16(3):241-249. (In Russ.) https://doi.org/10.17749/2077-8333/epi.par.con.2024.206

Просмотров: 2264


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.


ISSN 2077-8333 (Print)
ISSN 2311-4088 (Online)