Систематический анализ биологии и фармакологии лития и токсикологическая оценка новых органических солей лития

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Карбонат лития (Li₂CО₃) используется в фармакотерапии биполярного расстройства. В течение последних 20–30 лет активно изучаются нейропротекторные и нейротрофические свойства солей лития с органическими и неорганическими анионами, тормозящие старение нервной системы. Исследования последнего десятилетия, связанные с биофармакологией лития, сосредоточены на его влиянии на регуляцию аутофагии, процессы накопления в нейронах патологических белков, таких как бета-амилоид и тау-протеин. Предполагается, что литий необходим для удлинения теломер и увеличения активности теломеразы. Клинические исследования лития посвящены возможностям его использования для профилактики и лечения нейродегенеративных возрастных заболеваний, в первую очередь болезни Альцгеймера [1].

Несмотря на существенный объем научных публикаций по биомедицине лития (более 50 тыс. – см. ниже), общая структура данного массива (которая, естественно, соответствует структуре исследований биологии лития) остается неизученной. Такой анализ структуры принципиально необходим для выделения наиболее перспективных исследовательских трендов в отношении лития, что обусловливает актуальность проведения систематизации всего массива имеющихся исследований.

Например, одним из перспективных (но часто упускаемых из виду) исследовательских трендов является изучение органических солей лития, в которых ион лития взаимодействует с тем или иным анионом органической кислоты. Такие соли характеризуются более высокой эффективностью (эффективными дозами) и безопасностью (полулетальная доза более 1000 мг/кг) [2]. В рамках данного тренда весьма важны исследования острой и хронической токсичности органических солей лития, которые крайне редки в литературе.

Цель – систематизация научной информации по биомедицинским исследованиям микроэлемента лития за последние 70 лет, оценка токсических свойств аскорбата лития (LiAsc) как важной перспективной молекулы-кандидата.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Анализ текстов / Text analysis

В результате проведения биологических, экспериментальных и клинических исследований лития и его солей накоплен значительный массив научных текстов. Например, из 74 014 статей, найденных по ключевому слову “lithium” в базе данных PubMed/MEDLINE, 49 959 представляют собой публикации результатов исследований биофармакологии лития.

Данный массив публикаций был сформирован в ходе поиска по запросу “lithium NOT batteries NOT niobate NOT lithium-ion NOT battery NOT dilithium” (для исключения публикаций, не имеющих отношения к медицине). Терминологический словарь состоял из терминов “lithium”, “Li⁺”. Оценивалось «взаимодействие» элементов терминологического словаря со всеми остальными терминами путем анализа совместного вхождения терминов в предложения текстов исследуемого массива публикаций на основе методов алгебраического подхода к распознаванию в рамках топологической теории распознавания [2].

Описанная выше выборка текстов сформировала класс текстов К₁ («случай»), а тексты, найденные по запросу “NOT lithium NOT batteries NOT niobate NOT lithium-ion NOT battery NOT dilithium”, сформировали класс К₀ («контроль»). Затем к данной выборке было применено комбинаторное тестирование условия разрешимости Журавлева–Рудакова–Торшина:

где Pr – множество всех текстовых прецедентов; (А¹,К¹), (А²,К²) – произвольные прецеденты; А – текст; К – класс текста (К₁ или К₀); Р – множество всех значений признаков в Pr; р_k (А) – α-й признак (р_α (А) = 1, если признак представлен в тексте А, иначе – 0).

По теореме Торшина–Рудакова критерий (1) записывается в форме (2) с использованием функционалов информативности D_инф(α):

В качестве D_инф использовался:

где кусочно-линейная функция вида:

где ν₁^α=n_l^α/(N₁+N₀) и ν₀^α=n₀^α/(N₁+N₀) – частоты встречаемости термина в классах; γ_α – смысловая релевантность α-го термина в соответствии с заданным экспертами словарем терминов; ε₀=N₁/(N₁+N₀) – отношение размеров выборок К₁ и К₀.

D_инф оценивает, сколь чаще α-й термин встречается в К₁, чем в К₀. Тестирование условия (2) позволяет выделить наиболее информативные термины с их последующей кластеризацией, проводимой с целью учета парных взаимодействий ключевых слов. Затем проводится уточненный поиск научных источников с их проверкой системой Antifake¹ на предмет сентимент-качества текстов научных публикаций с целью устранения недобросовестной конкуренции [3].

Экспериментальный анализ хронической токсичности LiAsc / Experimental analysis of LiAsc chronic toxicity

Экспериментальное исследование по изучению хронической 180-дневной токсичности (+30 дней отсроченного наблюдения) LiAsc производства ООО «Нормофарм» (Россия) проведено на половозрелых кроликах с оценкой местно-раздражающего действия. В качестве тест-системы использованы половозрелые кролики породы «советская шиншилла» в возрасте 3 мес (18 самцов и 18 самок) – один из наиболее предпочтительных видов животных в токсикологических исследованиях. При оценке хронической токсичности применяли дозы лекарственного средства LiAsc 5, 50 и 150 мг/кг. В качестве контроля (контрольного вещества) использовали воду для инъекций.

Осуществляли пероральное введение вещества через металлический зонд. Из порошка LiAsc приготавливали навеску в соответствии с вводимой дозой, количеством животных и их весом. Введение выполняли в первой половине дня ежедневно. Углубленный клинический осмотр каждого животного осуществляли еженедельно. Осмотр животных в клетках содержания с целью выявления смертности или признаков отклонения в состоянии здоровья проводили ежедневно. Общая схема эксперимента представлена в таблице 1.

В ходе исследования оценивали клиническую картину интоксикации, динамику массы тела, водо- и кормопотребления, физиологических, гематологических и биохимических показателей. Проводили макроскопическое и микроскопическое изучение внутренних органов, сравнивали массовые коэффициенты органов, определяли местно-раздражающее действие. Фиксировали общее состояние животных: особенности их поведения, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, поза, координация движений, тонус скелетных мышц, реакция на тактильные, болевые, звуковые и световые раздражители, частота и глубина дыхательных движений, издаваемые звуки, состояние волосяного и кожного покрова, наличие повреждений, ран и абсцессов, количество и консистенция фекальных масс, частота мочеиспускания и окраска мочи.

Этические аспекты / Ethical aspects

Животных содержали в стандартных условиях в соответствии с постановлением Главного государственного санитарного врача РФ от 29 августа 2014 г. № 51 «Об утверждении СП 2.2.1.3218-14 «Санитарно-эпидемиологические требования к устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев)».

Корм для содержания лабораторных животных «ПЗК-90-1М» производства АО «Гатчинский комбикормовый завод» (Россия), приготовленный по ГОСТ Р 32897-14 для кроликов в соответствии с нормами, утвержденными приказом Минздрава СССР № 755 от 12 августа 1977 г. (вет. свидетельство № 580515083 от 26 июля 2018 г., вет. свидетельство № 738072525 от 3 сентября 2018 г., партии №№ 106750, 105794), производства ЗАО «Тосненский ККЗ» (вет. свидетельство № 1533539040 от 25 февраля 2019 г., рецепт № 104286 (103284)) давали ad libitum («по желанию»). Животные получали воду, соответствующую ГОСТ Р 51232-98 «Вода питьевая. Общие требования к организации и методам контроля качества». Воду в стандартных поилках со стальными крышками-носиками давали ad libitum.

Работа с животными была выполнена в соответствии с нормативной документацией (приказ Минздрава России от 1 апреля 2016 г. № 199н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики», ГОСТ 33044-2014 «Принципы надлежащей лабораторной практики GLP», Директива Европейского парламента и Совета Европейского Союза 2010/63/EC от 22 сентября 2010 г. о защите животных, использующихся для научных целей, ГОСТ 32519-2013 «Методы испытаний по воздействию химической продукции на организм человека. Изучение хронической токсичности при внутрижелудочном поступлении», OECD Test No. 452 Chronic toxicity studies).

Статистический анализ / Statistical analysis

Межгрупповые различия оценивали с помощью дисперсионного анализа рангов Краскела–Уоллиса с использованием теста Данна. Различия считали значимыми при р<0,05. Расчеты проводили с применением пакета программ Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ / RESULTS AND DISCUSSION

Анализ текстов / Text analysis

В результате проведения анализа текстов был получен список наиболее информативных терминов (табл. 2).

Кластеризация выборки ключевых слов, полученной описанным методом вычислительной лингвистики и охарактеризованной в таблице 2, позволила рубрицировать массив почти из 50 тыс. публикаций по биофармакологии лития по восьми категориям (рис. 1):

– фармакология Li₂CО₃;

– литий и углеводный обмен;

– литий и липиды;

– литий и артериальное давление (АД), кроветворение;

– литий и воспаление;

– литий и нейромедиаторный обмен;

– нейротрофические эффекты, тормозящие старение нервной системы;

– литий в электролитном гомеостазе организма.

Далее подробно рассмотрены семь из этих направлений исследовательских работ по биологическим ролям лития.

Фармакология Li₂CО₃

Li₂CО₃, иногда в сочетании с вальпроатами, карбамазепином и другими антиэпилептическими средствами, используется в терапии биполярного расстройства [4] и игромании [5], аффективных расстройств и маний [6]. Карбонат лития может использоваться для противодействия развитию побочных эффектов других препаратов, например амфетаминов (суицидальные тенденции, мании [7], гиперактивность [8], интоксикация митохондрий [9], нейротоксичность [10] и др.).

Эффективность Li₂CО₃ в терапии пациентов с аффективными психозами может оцениваться посредством электроокулографии и адаптации к темноте [11]. Считается, что нормотимическое действие Li₂CО₃ реализуется через модуляцию метаболизма сигнальных молекул инозитолфосфатов [12]. Отношение концентрации ионов лития в эритроцитах к концентрации в плазме крови используется для построения предикторов респондеров и нонреспондеров [13]. Опыт применения высоких доз Li₂CО₃ (от 1 до 10 г) у пациентов с перечисленными психическими расстройствами указал и на нейропротекторные эффекты при возрастном снижении когнитивных функций [14], связанные с ингибированием глутаматного стресса [15] и снижением области ишемического поражения мозга [16].

Суммарно в организме человека содержится от 60 до 90 мг лития, распределенного преимущественно между головным мозгом, печенью, почками, костной тканью и миокардом [17]. Вследствие весьма невысокого суммарного содержания нормы концентраций ионов Li⁺ в различных биосубстратах не установлены [18]. Поскольку при отсутствии литий-карбонатной терапии концентрации Li⁺ в крови не превышают 0,2 мМ, считается, что более высокие уровни обусловлены исключительно приемом Li₂CО₃.

Обычно поддерживающие дозы Li₂CО₃ составляют 925–1300 мг/сут для пациентов моложе 40 лет, 740–925 мг/сут для пациентов 40–60 лет, 550–740 мг/сут для пациентов старше 60 лет [19]. После приема однократной дозы пиковые уровни лития в плазме достигаются через 1–2 ч для обычных форм и через 4–5 ч в случае «медленновысвобождающихся» форм. Общий клиренс составляет 10–40 мл/мин, объем распределения – 0,8–1,2 л/кг, а время полувыведения – 18–36 ч. Ионы лития отфильтровываются в клубочках почек, и 80% ионов обратно всасываются в почечных канальцах [20]. При психиатрических применениях Li₂CО₃ таргетируются значения уровней Li⁺ в диапазоне 0,6–1,0 мМ, что обычно достигается уже через 1 нед терапии [18].

Контроль за концентрациями лития у каждого пациента на литий-карбонатной терапии принципиально важен для избежания перегрузки литием и серьезных побочных эффектов: ведь уже 1,5–2,5 мМ ассоциированы со слабой токсичностью, 2,5–3,5 мМ – с тяжелым отравлением, а превышение порога 3,5 мМ может оказаться летальным вследствие нефро-, кардио- и тиреотоксичности Li₂CО₃. В качестве антидота обычно используется физраствор [20].

Альтернативным подходом к измерению концентраций Li⁺ является оценка литиевого гомеостаза пациента на основе так называемой скорости натриево-литиевого противотранспорта эритроцитов (Na/Li ПТ) [21], которая позволяет оценить и депо Li⁺ в форменных элементах крови. Кроме того, в качестве биомаркеров литиевого гомеостаза исследуется содержание лития в волосах (ориентировочный диапазон нормы составляет 0,001–0,10 мкг/г [22][23]). Крупномасштабное клиническое исследование показало, что уровень лития в волосах менее 0,015 мкг/г ассоциирован с нарушениями настроения, депрессивными состояниями, нарушениями обмена сахаров и инсулинорезистентностью, повышенным АД [23].

Литий и углеводный обмен

Ионы Li⁺ ингибируют глюконеогенез [24], влияют на гликолиз (фосфофруктокиназа, фосфоглюкомутаза [25]), уровни инсулина, активность инсулинового рецептора и в целом способствуют устранению резистентности клеток и тканей к инсулину. При этом фармакологические эффекты по части нормализации обмена сахаров характерны скорее для органических, чем для неорганических солей лития.

Например, сравнительное исследование Li₂CО₃ и LiAsc на крысах с моделью сахарного диабета 2-го типа, вызванного аллоксаном, показало положительный эффект LiAsc в дозах 5–10 мг/кг/сут на гликемию и выживаемость при отсутствии такого фармакологического эффекта у Li₂CО₃ [26]. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа наблюдаются нарушения обмена лития (Na/Li ПТ более 0,40 мМ/ч), т.к. инсулинорезистентность влияет на транспорт Li+ в эритроцитах [27], особенно на фоне диабетической нефропатии [28], триглицеридемии [29] и артериальной гипертонии (АГ) [30].

Пожалуй, самыми главными фармакологическими эффектами Li⁺ на углеводный обмен следует считать воздействие на секрецию инсулина при участии фосфат-производных инозитолов [31] и повышение чувствительности клеток к инсулину [32]. Последний эффект осуществляется, по всей видимости, посредством воздействия Li⁺ на адренорецепторы [33], активации внутриклеточных сигнальных каскадов МАРК [32] и стимулирования транскрипции инсулиноподобного фактора роста [34].

Литий и обмен липидов

Как было отмечено выше, аномальные значения биомаркера Na/Li ПТ связаны с возрастом и нарушениями диеты, обусловленными нарушениями обмена триглицеридов [35], избыточной массой тела [36], гиперхолестеринемией [37][38], уровнями гормонов жировой ткани адипонектина и лептина [39][40].

При диетарном дефиците лития уровни адипонектина, лептина и инсулиноподобного фактора роста 1 будут снижаться. И наоборот, применение LiAsc в физиологических дозах (1 мг/сут в расчете на элементный литий в течение 2–3 мес) позволило достичь достоверного снижения веса у пациентов с избыточной массой тела [38].

Ионы лития и регуляция артериального давления

Одним из следствий увеличения концентраций гормонов стресса в крови является хронизация повышения АД с формированием АГ. В клинике это наблюдается как повышение Na/Li ПТ при АГ [41][42].

В популяционной выборке женщин (n=517, 41–64 года) средние значения Na/Li ПТ составили 279±7 мкмоль/ч/л [43]. Установлено, что женщины с высокими Na/Li ПТ (IV квартиль, 346–730 мкмоль/ч/л) характеризовались высоким риском развития АГ в сравнении с женщинами с более низкими значениями Na/Li ПТ. Можно предположить, что подъем концентрации лития в плазме крови вследствие более высокой скорости Na⁺/Li⁺ ПТ является одним из адаптационных механизмов регуляции АД.

Систематизация исследований киназ гликогенсинтазы (англ. glycogen synthase kinase, GSK) 3 a/b показала, что избыточная активность GSK-3 усугубляет течение хронического стресса, оказывая негативное влияние на процессы адаптации и выживание нейронов. Ингибируя GSK-3, ионы Li⁺ способствуют снижению стресса [44] и, следовательно, повышенного АД [45]. Эффекты Li⁺ на АД ассоциированы не только с катехоламиновыми нейротрансмиттерами, но и с модуляцией ренин-ангиотензиновой, кортикостероидной, ацетилхолиновой систем [46], с воздействием на биосинтез оксида азота и каскад арахидоновой кислоты (АРК) [47]. В эксперименте была продемонстрирована антигипертоническая и эндотелио-протекторная эффективность лития [48].

Литий и регуляция процессов гемопоэза и воспаления

Гемопоэтические эффекты соединений лития наблюдались в эксперименте и в клинике. В частности, Li⁺ стимулирует секрецию фактора роста колоний лейкоцитов [49], компенсирует ятрогенный агранулоцитоз (например, возникающий в результате карбамазепиновой терапии), тормозит развитие нейтропении [50]. Ионы Li⁺ модулируют активность АРК, биосинтеза медиаторов разрешения воспаления резольвинов и протектинов [51].

Интересно отметить, что ингибирование циклооксигеназы-2 ассоциировано с возрастанием концентрации Li⁺ в крови [52]. Кроме эффектов на АРК Li⁺ также оказывает воздействие на провоспалительные цитокины фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин-6 (опять же через ингибирование GSK-3) [53][54].

Участие ионов лития в гомеостазе нейромедиаторов

Преимущественная аккумуляция Li⁺ в головном мозге при использовании органических солей лития² важна и для нейропротекции, и для воздействия на нейротрансмиттерный гомеостаз. Показано, что Li⁺ воздействует на гомеостаз и активность ацетилхолиновых рецепторов, в т.ч. посредством модуляции ацетилхолинэстеразы и изменения секреции ацетилхолина [55][56], стабилизации метаботропных (мускариновых) рецепторов [57][58], протеинкиназы С [59][60]. И наоборот, холин стимулирует транспорт Li⁺ в клетки – нейроны и эритроциты [56]. Охарактеризовано влияние Li⁺ на взаимодействия энкефалинов с соответствующими рецепторами и на регуляцию концентраций энкефалинов [61][62] в отделах мозга, связанных с поведением и эмоциональностью [63].

Продемонстрированы эффекты Li⁺ на адренокортикотропный гормон и катехоламиновую нейротрансмиссию [64]: торможение активности адреноцепторов [65] (в т.ч. α1), модуляция ацетилхолиновой нейротрансмиссии [66], ингибирование сигнальных систем рецепторов дофамина (через АРК [67]), активация рецепторов 1А и 1B [68][69], повышение экспрессии ГАМК-рецепторов³, ингибирование глутаматных ионотропных рецепторов [70], воздействия на нейростероиды, тестостерон [71] и ряд репродуктивных гормонов (лютеинизирующий, фолликулостимулирующий гормоны, пролактин) [72].

Нейротрофические эффекты лития

Нейропротекторный и нейротрофический эффекты солей лития с органическими анионами, особенно в условиях ишемии головного мозга [73], связаны с воздействиями на синтез и секрецию нейротрофического фактора мозга (англ. brain-derived neurotrophic factor, BDNF), нейротрофина-3 [74] и рецептора нейротрофинов TrkB [75] (который, как известно, является одним из основных рецепторов фактора роста нервов).

Анализ данных пациентов с боковым амиотрофическим склерозом (БАС) (n=25) показал, что по сравнению с пациентами с хронической ишемией мозга (n=45) при БАС достоверно снижены уровни лития (–1,7 мкг/кг, р<0,0001) и селена (–37 мкг/кг, р=0,005) в плазме крови. Комплексный анализ взаимодействий уровней микроэлементов в плазме крови с другими показателями состояния пациентов указывает на целесообразность использования препаратов лития и селена у пациентов с БАС [76].

Молекулярно-физиологические каскады реализации нейротрофных эффектов Li⁺ включают регуляцию биосинтеза вторичного мессенджера циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) [77], цАМФ-фосфодиэстеразы [78], фактора CREB [79], аденилатциклаз [80] и транскрипцию генов, кодирующих G-белки (которые наряду с перечисленными выше таргетными белками также вовлечены в реализацию биологических эффектов цАФМ). Не исключено, что нейротрофные эффекты Li⁺ связаны с модуляцией обмена фосфат-производных инозитолов [81–83], воздействующих на активность сигнального фермента фосфатидилинозитол-3-киназы (англ. phosphoinositide 3-kinase, PI3K) в каскадах выживания клеток, регулируемых GSK-3 [84–88] (протеинкиназа В, катенин/Wnt [84][85], каскады циклинзависимой киназы 5, notch, hedgehog [89] (рис. 2).

Экспериментальный анализ хронической токсичности LiAsc / Experimental analysis of LiAsc chronic toxicity

Применение Li₂CО₃ в психиатрии и неврологии осложнено существенными побочными эффектами. Органические соли лития (LiAsc и др.) – перспективное направление поиска эффективных и безопасных фармацевтических форм лития. В частности, целесообразность использования LiAsc обусловлена крайне низкой токсичностью: как острой (полулетальная доза более 5000 мг/кг), так и хронической.

Изменений в поведении животных, получавших исследуемое лекарственное средство, обнаружено не было, животные по внешнему виду не отличались от контрольной группы. Различий в поведении между самцами и самками кроликов не отмечено. Потребление воды и корма в группах обоих полов, получавших LiAsc, не отличалось от контрольной группы. Межгрупповая сравнительная оценка массы тела после перорального введения лекарственного средства и контрольного вещества самцам и самкам на всех этапах исследования показала отсутствие значимых различий между исследуемыми группами.

Межгрупповая сравнительная оценка абсолютного прироста массы тела после перорального введения LiAsc в трех дозах и контрольного вещества самцам кроликов показала наличие статистически значимых различий изучаемого показателя через 147 дней (р=0,048) после начала введения. Прирост массы тела самцов кроликов в группе 150 мг/кг на 181-й день и на период отсроченных наблюдений (211-й день) не отличался от контрольной группы, что свидетельствует об отсутствии токсического эффекта при введении лекарственного средства LiAsc.

По результатам оценки влияния перорального введения LiAsc в дозах 5, 50 и 150 мг/кг и контрольного вещества самцам и самкам кроликов на параметры электрокардиограммы значимых различий изучаемых показателей между исследуемыми группами не зарегистрировано.

Межгрупповая сравнительная оценка ректальной температуры после перорального введения лекарственного средства и контрольного вещества самцам и самкам кроликов на трех этапах обследования показала отсутствие значимых различий изучаемого показателя между исследуемыми группами.

По результатам оценки влияния перорального введения LiAsc и контрольного вещества самцам и самкам кроликов на показатели мочи значимых различий изучаемых показателей между исследуемыми группами не зарегистрировано. Сравнительный анализ значений гематологических параметров контрольной и экспериментальной групп не выявил значимых изменений и показал отсутствие проявления гематотоксического воздействия лекарственного средства LiAsc. Сравнительное биохимическое исследование крови экспериментальных животных при пероральном введении LiAsc в дозах 5, 50, 150 мг/кг свидетельствует об отсутствии нарушений в клеточном метаболизме различных органов и систем кроликов обоих полов.

Проведенное вскрытие у опытных и контрольных животных не выявило каких-либо заметных патологических изменений внутренних органов, связанных с введением лекарственного средства LiAsc.

Микроскопическое исследование опытных животных после некропсии на 181-й день показало изменения только у двух из них: хронический гепатит у 1 самки в группе LiAsc в дозе 5 мг/кг и слабо выраженный гепатит у 1 самца в группе LiAsc в дозе 50 мг/кг. Данная патология носит индивидуальный характер и не является следствием негативного влияния LiAsc, т.е. не связана с применением исследуемого препарата. В группах с более высокой дозой (150 мг/кг) у самцов и самок никаких патологических гистологических изменений не выявлено. Дозовой зависимости не отмечено.

При исследовании местно-раздражающего действия при пероральном 180-дневном введении лекарственного средства LiAsc в дозах 5, 50, 150 мг/кг, а также в контрольной группе не зарегистрировано макроскопических (гиперемия, отек, изъязвление) и микроскопических (инфильтрация, некроз) признаков местной воспалительной реакции в месте введения данных веществ (желудок).

Перспективы применения органических солей лития в неврологии / Prospects for using organic lithium salts in neurology

Аскорбат- и цитрат-анионы способствуют более эффективному транспорту ионов лития внутрь нейронов, оказывают более выраженное нейропротекторное действие – например, это показано при сравнении эффектов LiAsc и Li₂CО₃ в моделях глутаматного стресса in vitro и стресса in vivo [90]. Установлено таргетное накопление Li⁺ в лобных долях и спинномозговой жидкости при использовании глюконата и цитрата лития в модели ишемии у крыс [91]. LiAsc способствовал достоверному снижению доли пациентов с общемозговым стенозом 20%, повышению BDNF в крови, улучшению работоспоспособности и настроения у больных со стенозом артерий головного мозга [92].

Исследуется применение оротата лития в лечении алкоголизма и связанных с этим условий [93], йодида лития при лечении состояния спутанности сознания, LiAsc при болезнях зависимости, цитрата и других органических форм лития для нейропротекции при ишемическом инсульте и нейродегенеративных заболеваниях, а также других органических солей лития (рис. 3).

Хемореактомное моделирование органических солей лития позволило выбрать LiAsc и цитрат лития для дальнейших исследований [94–100], получив оценки нейрофизиологических, фармакокинетических, вазоактивных, гемодинамических, противовоспалительных и иных свойств в сравнении с другими органическими анионами. Результаты были подтверждены в нейроцитологическом эксперименте, продемонстрировавшем, что LiAsc более эффективен как нейропротектор, чем хлорид лития или Li₂CО₃ [92]: нейропротекторный эффект составил 10%, что является достаточно высоким показателем для нейроцитологических опытов⁴. Исследования биораспределения Li⁺ у крыс при приеме LiAsc возволило выявить депо лития, состоящее из надпочечников, аорты, бедренных костей и головного мозга [95]. В то же время депо цитрата лития включает головной мозг, аорту, почки и бедренные кости [96]. Таким образом, можно утверждать, что применение цитрата лития способствует более таргетному накоплению лития в мозге.

Органические соли лития могут усиливать нейропротекторные эффекты нейропептидов и пептидных препаратов, содержащих биологически активные нейропептидные фрагменты. Например, препарат природного происхождения, основанный на экстракте мозга животных, содержит биологически активные фрагменты фактора роста нервов и многие другие пептиды с нейротрофическим действием. Комплекс экспериментальных исследований (нейроны в культуре in vitro, хроническая двусторонняя окклюзия общих сонных артерий у крыс in vivo, гистоморфологические анализы, исследования микроэлементного профиля биосубстратов мозга) указал на существование синергизма между ионами лития и нейропептидами [97]. Проведена экспериментальная валидация двух таргетных белков лития – GSK-3β и инозитолмонофосфатазы-1 [98], а также оценка воздействия LiAsc на репрезентативную выборку микробиоты человека (38 бактерий-комменсалов, 120 болезнетворных бактерий). LiAsc в большей степени поддерживал рост бактерий-комменсалов (площадь под ROC-кривой (англ. area under curve (AUC) 0,57±0,15), чем коменат (AUC 0,47±0,17), никотинат (AUC 0,45±0,22), оксибутират (AUC 0,22±0,17), аспартат (AUC 0,31±0,14) и оротат лития (AUC 0,50±0,21) [100].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Проведенный систематический анализ указал на существование множественных параллельных механизмов поливоздействия лития на организм: метаболизм простых сахаров, липидов, простагландинов, нейротрансмиттеров, электролитов, нейротрофинов. Модуляция обмена нейротрансмиттеров (энкефалинов, дофамина, норадреналина, серотонина, ацетилхолина и др.) важна для нормотимического действия, а стимулирование синтеза нейротрофинов, прежде всего BDNF, – для нейропротекции.

Результаты экспериментального исследования хронической токсичности LiAsc при длительном применении показывают весьма интересные перспективы терапевтического использования препаратов с этим действующим началом. LiAsc исследуется как молекула-кандидат для лечения возрастной полиорганной патологии на негенетических моделях старения (мозга, печени, почек и кожи) у животных.