За пределами консенсуса: экспертная оценка фармакотерапии эпилепсии через призму многоуровневой верификации

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Эпилепсия остается широко распространенным социально значимым хроническим заболеванием [1]. В России, несмотря на меры по расширению доступности противоэпилептических препаратов (ПЭП), показатели достижения ремиссии отстают от мировых [2]. Диспропорция является следствием комплекса взаимосвязанных системных проблем: ограничений в диагностике, фармакоэкономических противоречий и вариабельности клинических решений [2][3]. Итогом становятся неоптимальные назначения и региональная недоступность современных ПЭП, что снижает эффективность терапии и качество жизни пациентов с эпилепсией.

Современные клинические рекомендации (КР) по эпилепсии, внедренные с 2023 г. [4], предоставляют всеобъемлющий перечень терапевтических опций, ранжированный в алфавитном порядке, однако не содержат детальных алгоритмов для определения препарата выбора с наиболее выраженными фармакологическими преимуществами в конкретной клинической ситуации. Этот факт усугубляет проблему рационального использования лекарств в условиях реальной клинической практики (РКП).

Ключевым инструментом управления доступностью и рациональным использованием лекарственных препаратов на региональном уровне являются формулярные перечни ПЭП. Однако их формирование зачастую носит субъективный или сугубо экономический характер, без учета комплексной оценки места препарата в терапевтических алгоритмах, его профиля безопасности и соответствия РКП.

В современной системе здравоохранения экспертная оценка служит фундаментальным компонентом доказательной медицины, формирующим основу КР и объединяющим научные данные с РКП. Однако существующие подходы к оценке ПЭП фрагментарны и не образуют целостной системы: экспертный консенсус субъективен, анализ данных потребления лишь фиксирует статус-кво, а КР содержат исчерпывающий перечень терапевтических альтернатив и не учитывают региональные ограничения. Проблема формирования перечней и методологический пробел создают необходимость в интегрированной системе оптимизации лекарственного обеспечения (ЛО) больных эпилепсией, способной верифицировать клинические предпочтения по объективным критериям и выявлять системные расхождения для целевых мер.

Ситуация усугубляется происходившим в 2021–2025 гг. смещением фокуса внимания от стандартов медицинской помощи¹ к КР [5]. Если стандарты, при всех их ограничениях, служат основой для тарификации в системе обязательного медицинского страхования (ОМС), то КР, будучи клинически более совершенными, не содержат механизмов финансового обеспечения. Системный разрыв связан с отсутствием унифицированного финансирования отдельных диагностических методов и препаратов, рекомендованных КР (например, видеоэлектроэнцефалографический мониторинг при эпилепсии, отдельные ПЭП), что напрямую влияет на качество оказания медицинской помощи, доступность терапии и, как следствие, на достижение ремиссии.

Цель – разработать и апробировать методологию комплексной оценки ПЭП на основе матричной экспертизы с многоуровневой верификацией по четырем независимым источникам данных для оптимизации ЛО больных эпилепсией на региональном уровне.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Нами спроектирован процесс, который начинается с отбора экспертов, проходит через структурированный сбор и преобразование данных и заканчивается их внешней валидацией.

Этап 1. Подготовка инструмента опроса и отбор экспертов / Stage 1. Preparation of survey instrument and selection of experts

Для сбора данных разработана оригинальная высокоспецифичная анкета, представленная в Приложении 1², которая включала блоки для определения компетенций и структуры практики экспертов, а также матричную таблицу для оценки 21 ПЭП по четырем типам эпилепсии (фокальная, генерализованная, комбинированная, неуточненная).

Опрос проводился в апреле – мае 2023 г. Респондентов отбирали по формализованным критериям компетентности, каждый критерий был операционализирован через систему весовых коэффициентов, что позволило выявить экспертов с уровнем компетенции более 0,7. Критерии оценки и весовые коэффициенты компетентности приведены в Приложении 2.

Этап 2. Сбор и первичная обработка экспертных данных / Stage 2. Collection and primary processing of expert data

Оценка каждого препарата проводилась по 10-балльной шкале, интегрирующей три ключевых параметра:

– место в терапевтическом алгоритме (стартовая монотерапия, альтернативная/ранняя политерапия, поздняя политерапия);

– применимость/неприменимость;

– степень субъективно оцениваемого риска нежелательных реакций.

Разработанный табличный метод экспертной оценки позволил выделить три ранга ПЭП и подвергнуть их многопольному анализу. Общий объем полученных оценок составил 84 уникальные характеристики.

Для анализа и ответа на поставленные клинические вопросы исходная база данных была преобразована. Данные по каждому препарату переориентированы в единую переменную (столбец). Для градации вариантов ответов введен дополнительный фактор «Препараты», основанный на переменной «Балл интегральной оценки терапевтической позиции и риска». С целью фокусировки анализа и упрощения интерпретации на основе этой переменной созданы следующие производные переменные, отражающие специфические аспекты экспертных мнений по фокальной эпилепсии:

– мнение о неприменимости препарата (вариант ответа 0 – «неприменим по разным причинам»);

– мнение о препарате для стартовой терапии (варианты ответов 1, 2, 3);

– мнение о препарате для альтернативной моно- или ранней политерапии (варианты ответов 4, 5, 6);

– мнение о препарате для поздней политерапии (варианты ответов 7, 8, 9);

– мнение о препарате, ассоциированном с повышенным риском в любой схеме терапии (варианты ответов 3, 6, 9).

Этап 3. Статистический анализ и верификация экспертных оценок / Stage 3. Statistical analysis and verification of expert assessments

Статистический анализ выполняли в программных пакетах IBM SPSS Statistics v.26 (IBM, США) и WinPepi [6]. Для сравнения групп по количественным показателям с ненормальным распределением применяли непараметрические критерии Манна–Уитни (для двух групп) и Краскела–Уоллиса (для трех и более групп). Апостериорные сравнения при использовании критерия Краскела–Уоллиса проводили с помощью критерия Данна с поправкой Холма.

Для сравнения препаратов между собой по соответствующим факторам использовали точный критерий Фишера (для таблиц 2×2) или критерий χ² Пирсона (для многопольных таблиц) с целью анализа частот номинальных/балльных переменных в таблицах сопряженности. Первоначально применяли общий (разрешительный) тест для выявления статистически значимых различий между группами (p<0,05). В случае обнаружения различий для установления точечных различий между конкретными парами групп использовали попарные сравнения с применением тех же критериев (χ² Пирсона или Фишера) в зависимости от параметров сравниваемой группы. Если общий тест не выявлял значимых различий (р≥0,05), дальнейших попарных сравнений не выполняли, подтверждая нулевую гипотезу.

Ключевым методологическим этапом стала верификация экспертных оценок путем их сопоставления с четырьмя независимыми объективными источниками, что позволило обеспечить всестороннюю оценку и повысить обоснованность выводов. Независимые объективные источники включали:

– актуальные КР «Эпилепсия и эпилептический статус у взрослых и детей» [4];

– данные о реальной частоте назначений в РКП [7];

– маркетинговые данные о потреблении в пересчете на число установленных суточных доз (УСД) [8];

– рейтинг фармакокинетического профиля и безопасности препаратов (по P.N. Patsalos et al. [9]) [10].

Перечень препаратов для сравнения с КР формировали на основе показаний. Ввиду отсутствия КР для терапии неуточненной формы эпилепсии параметром применения служила широта спектра показаний согласно инструкциям по медицинскому применению. Согласованность мнений экспертов между собой и с каждым из внешних источников для каждого типа эпилепсии оценивали с помощью непараметрического коэффициента конкордации Кендалла (W) для связанных выборок.

Таким образом, предложенная методология представляет собой последовательный алгоритм: от структурированного сбора и преобразования экспертных данных через их статистический анализ и многоуровневую верификацию к синтезу обоснованных выводов, направленных на оптимизацию фармакотерапии эпилепсии.

РЕЗУЛЬТАТЫ / RESULTS

Характеристика экспертов / Characteristics of experts

К оценке приняты мнения 32 эпилептологов, в числе которых 75% неврологов и 25% психиатров из семи регионов Российской Федерации. Более половины (53%) опрошенных специалистов имели стаж свыше 11 лет, 40,6% респондентов обладали ученой степенью. Поток пациентов с эпилепсией более 50% отметили 75% участников. Долевое распределение потоков пациентов по типам эпилепсии представлено на рисунке 1.

Экспертные предпочтения в фармакотерапии / Expert preferences in pharmacotherapy

На основании анализа экспертных оценок для 21 ПЭП при эпилепсии определены их позиции в терапевтическом алгоритме и профили риска (табл. 1). Медианный балл, интегрирующий оба параметра, позволил выделить группы препаратов, консолидированно рассматриваемые экспертами для различных этапов терапии.

Для стартовой терапии фокальной эпилепсии эксперты выделяют лакосамид, эсликарбазепин, ламотриджин, леветирацетам. Карбамазепин, традиционно считающийся «золотым стандартом» лечения фокальной эпилепсии, также сохраняет значимые позиции для стартового применения, однако его медианная оценка (3,0) указывает на более высокий воспринимаемый риск. Для альтернативной монотерапии или ранней политерапии предпочтение отдается вальпроату, зонисамиду, фенобарбиталу, бензобарбиталу. К поздней политерапии («терапии отчаяния») отнесены прегабалин, бриварацетам, перампанел и клоназепам. Наименее востребованными (33% от общего числа ПЭП) в лечении фокальной эпилепсии признаны габапентин, фенитоин, руфинамид, клобазам, прегабалин и фенозановая кислота.

Наиболее безопасными препаратами, по мнению экспертов, не получившими ни одной оценки с повышенным риском, стали представители нового поколения: леветирацетам, лакосамид и бриварацетам. В то время как экспертные предпочтения указывают на целесообразность использования современных ПЭП в первой линии терапии, РКП демонстрирует сохранение позиций устаревших препаратов. Так, часть специалистов отмечают барбитураты (бензобарбитал, фенобарбитал) в более ранних схемах терапии фокальной эпилепсии, в отличие от современных перампанела и бриварацетама.

Влияние характеристик экспертов на оценку терапии / The impact of expert characteristics on treatment evaluation

Анализ выявил статистически значимое влияние отдельных характеристик экспертов на их мнение о терапии фокальной эпилепсии.

Врачи с опытом более 11 лет используют в терапии фокальной эпилепсии значимо больше препаратов, чем менее опытные коллеги (p=0,001). Они также чаще отмечают повышенные риски у карбамазепина (p=0,022).

Эксперты с большим потоком таких пациентов (>75%) указывают на большее число стартовых препаратов (p=0,040), но при этом видят больше рисков развития нежелательных побочных реакций (p=0,009) по сравнению с коллегами с меньшим потоком.

Кандидаты медицинских наук значимо чаще, чем врачи без ученой степени, отмечают низкую степень риска для препаратов в ранней политерапии (p=0,008). Эксперты, выступающие со спонсируемыми докладами, демонстрируют иные паттерны в оценке таких ПЭП, как фенозановая кислота и бриварацетам (p<0,05). Специальность (невролог/психиатр) статистически значимо не влияла на общие оценки препаратов (рис. 2).

Вариабельность клинических решений при выборе терапии / Variability in clinical decisions when selecting therapy

Несмотря на кажущийся консенсус мнений, выявлено отсутствие согласованности экспертных оценок, обусловленное гетерогенностью заболевания и различиями в подходах к терапии у пациентов с недавно диагностированной эпилепсией и трудно контролируемыми приступами. Диапазон мнений экспертов по всем показаниям и суммарный итог баллов представлены на рисунке 3.

Экспертные оценки безопасности ПЭП при фокальной эпилепсии демонстрируют существенный разброс: от безусловного одобрения до фиксации повышенного риска и рекомендаций об исключении из терапии (рис. 4).

Согласованность экспертных оценок с КР и объективными данными / Concordance of expert assessments with clinical guidelines and objective data

Для оценки валидности экспертных мнений их сопоставляли с КР, рейтингом фармакокинетики, данными маркетингового анализа УСД и частотного анализа назначений в РКП. Информация суммирована в таблице 2. Показана согласованность мнений (отсутствие статистически значимой разницы мнений) для всех сравниваемых параметров, включая средний балл оценки для фокальной и неуточненной эпилепсии и статистически значимую (p=0,042) разрозненность мнений для генерализованной эпилепсии в сравнении с КР.

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

Соотношение неврологов и психиатров (3:1) в экспертной группе соответствует эпидемиологическим данным о распределении пациентов с эпилепсией между этими специальностями согласно A. Kanner et al. [11], а также общим методологическим принципам формирования экспертных панелей при проведении фармацевтического аудита [12].

Методологическая новизна исследования заключается в создании алгоритма сквозной верификации данных, позволяющего выявлять и анализировать системные противоречия между различными подходами к терапии. Практическая значимость результатов подтверждается возможностью преобразования субъективного процесса формирования перечней в адресный управленческий инструмент для оптимизации финансирования и распределения ресурсов.

Ярким примером эффективности разработанной матричной экспертизы является оценка препаратов с высоким уровнем экспертного предпочтения, но ограниченной международной доказательной базой (например, фенозановой кислоты – медианная оценка 5,5 балла). Дополнительным фактором завышения оценок выступает конфликт интересов экспертов, связанный с их участием в спонсируемых фармпроизводителями мероприятиях. Матричный анализ четко визуализирует разрыв между субъективным позиционированием таких препаратов лидерами мнений и их объективным весом в структуре доказательной медицины (отсутствие в международных руководствах, ограниченный пул независимых рандомизированных клинических исследований). Это подтверждает валидность методологии в рамках организационно-фармацевтического анализа [13][14], позволяет успешно выявлять скрытые маркетинговые искажения и обеспечивает транспарентность формирования рациональных перечней ПЭП.

Разработанный матричный подход концептуально соответствует международной методологии многокритериального анализа решений (англ. multi-criteria decision analysis, MCDA), применяемой зарубежными регуляторами для рационализации лекарственных формуляров [15]. Однако, в отличие от классических зарубежных моделей оценки технологий здравоохранения (англ. health technology assessment, HTA), предлагаемый алгоритм адаптирован к специфике регионального здравоохранения Российской Федерации за счет интеграции локальной экспертизы со сквозной верификацией по независимым источникам данных.

Особое значение имеет выявление когерентности (причинно-следственных связей) между диагностическими, клиническими и экономическими факторами. Методологический подход создает аналитическую основу для совершенствования региональных формуляров ПЭП с учетом различных клинических сценариев, что повышает обоснованность управленческих решений в сфере ЛО. Однако его реализация и эффективность зависят от скорости совершенствования стандартов в соответствии с актуальными КР, расширения тарифного перечня ОМС для включения инновационных методов диагностики и лечения, разработки механизмов дополнительного финансирования.

Выявленное несоответствие между доказанной безопасностью и эффективностью современных ПЭП и их реальным позиционированием в стандартах усугубляется комплексом взаимосвязанных проблем: от отсутствия гибких механизмов финансирования в системе ОМС и региональных программах льготного ЛО [16][17] до информационных потребностей больных [18]. Барьеры приводят к вынужденной ориентации на менее эффективные, но более дешевые схемы лечения, что снижает качество ЛО пациентов с эпилепсией. Важно учитывать, что неоптимальная терапия фокальной эпилепсии как наиболее распространенной формы для всех возрастов снижает переносимость, приверженность к лечению и увеличивает риск фармакорезистентности [19]. Решение проблемы требует комплексного подхода, позволяющего реализовывать современные протоколы лечения.

Ограничения исследования / Limitations of the study

Для объективности важно понимание методологических рамок. Несмотря на то что исследование охватывает многорегиональную панель из 32 экспертов-эпилептологов, его методологический аспект ограничивается субъективным характером экспертных оценок и макроэкономической направленностью анализа, который не может в полной мере учитывать культурные, социальные и региональные особенности. Практическое внедрение разработанного подхода нуждается в апробации через пилотные проекты с учетом организационно-экономических реалий регионов и требует усиления образовательных программ.

Гетерогенность заболевания эпилепсией, которая проявляется значительной вариабельностью стадий, типов приступов и синдромов, диктует необходимость дальнейшего изучения для поиска консенсуса мнений и валидации методики на более широкой выборке при актуализации сопоставимых данных.

Диагностический компонент исследования ограничен необходимостью унификации подходов к классификации заболевания для повышения достоверности идентификации оптимальных терапевтических решений.

Отсутствие комплексной оценки соответствия действующих стандартов медицинской помощи разработанным КР также может влиять на полноту анализа системы ЛО.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Разработанный нами метод нацелен на качественное выявление внутренних противоречий и паттернов. Анализ репрезентативной выборки экспертов (n=32) выявил рассогласования между различными уровнями системы ЛО: между стандартом терапии (КР) и его реализацией в РКП, а также между фармакологическим потенциалом безопасности ПЭП и экономическими реалиями их назначения. Препараты с объективно низким фармакологическим профилем безопасности (барбитураты) сохраняют в экспертных оценках позиции для более ранних схем терапии, в то время как ПЭП с доказанным высоким потенциалом безопасности отодвигаются экспертами на поздние этапы. Противоречие обусловлено влиянием экономических и организационных барьеров на клиническое мышление.

Ключевым результатом стало понимание системной причинно-следственной связи, которая начинается с диагностического дефицита, ведущего к неточной классификации и вынужденному выбору препаратов широкого спектра. Экономические ограничения усугубляют ситуацию, создавая замкнутый круг низкой эффективности терапии.

Выявленные системные расхождения определяют направления для оптимизации: уточнение диагностических критериев (особенно для генерализованных форм), преодоление экономических барьеров для современных ПЭП, разработка программ непрерывного медицинского образования. Предложенная методология переводит дискуссию о терапии эпилепсии из проблематики в плоскость управленческих решений, предоставляет региональным департаментам здравоохранения алгоритм для аудита существующих РКП и инструмент для приоритизации вмешательств – от формирования рациональных формуляров и «негативных перечней» до планирования образовательных программ и корректировки закупочной политики. Методика является аналитическим инструментом для повышения обоснованности управленческих решений в сфере ЛО на региональном уровне и, как следствие, улучшения качества медицинской помощи пациентам с эпилепсией.